코로나바이러스감염증(Coronavirus disease 2019, COVID-19)의 팬데믹 발현 이후, 감염에서 회복된 환자에게서 증상이 완전히 없어지지 않고 수 주에서 수 개월 이상 지속되는 형태가 ‘post-discharge symptoms of COVID-19 [1]’, ‘long COVID [2,3]’, ‘brain fog in long-haul COVID [4,5]’ 등의 이름으로 다수의 문헌에서 보고되었다. 40-80% 정도의 환자가 COVID-19 이후에도 피로, 호흡 곤란, 흉통, 인지 감퇴, 일상생활의 기능 저하 등의 증상을 보고한 것으로 알려졌다[6-8]. 2020년 10월 영국 국립보건임상연구소 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE)는 COVID-19 감염 이후 12주 이상 다른 진단으로 설명이 되지 않는 증상이 지속되는 경우를 포스트 코로나 증후군(post-COVID-19 syndrome, PCS)으로 정의하여 신속 가이드라인을 발표하였으며[9], 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO)는 전문가 집단을 대상으로 델파이 기법을 통해 COVID-19 진단 시점에서 3개월 이상 지속되는 피로, 인지 감퇴 및 불면, 불안, 호흡기 증상, 두통, 후각 및 미각 변화 등의 다발성 장기 관련 증상이 적어도 2개월 이상 다른 진단으로 설명되지 않는 경우 ICD-10과 ICD-11에 “코로나19 이후 병태(post COVID-19 condition)”라는 진단코드를 부여하였다[10,11].

인지 감퇴 및 불안, 불면 등의 신경정신과적 문제는 COVID-19 발병 및 회복 이후에도 잔존할 수 있는 주된 증상으로 보고되고 있다. 이러한 증상은 전통적으로 감염의 주요 고위험군으로 간주되며, 질병에 더욱 취약할 수 있는 노인 인구에서[12] 더 두드러지게 나타날 수 있으며, 특히 인지 예비 용량(cognitive reserve)이 저하된 상태인 치매 등 신경인지장애를 진단받은 환자에서 진단 후의 격리, 사회적 고립, 가족과의 관계의 불화가 더해질 경우 상기 영향이 더욱 크게 나타날 가능성이 있다. COVID-19는 2019년 처음 보고된 질환으로 아직 장기적 후유증에 대한 연구는 없으나, 노화에 흔히 동반되는 노쇠 및 신체적 건강 악화 등의 문제가 인지기능 저하의 위험요소가 될 수 있음을 감안한다면 노인 환자에서의 COVID-19 이후의 인지감퇴 및 신경정신과적 영향을 확인하는 것은 임상적으로 중요할 것으로 보인다.

본 연구에서는 COVID-19 급성 발병 시기부터 회복 이후에까지 잔존할 수 있는 신경정신과적 후유증과 이것의 노인환자, 신경인지장애군 등에서의 영향을 확인하고, 이와 연관된 직간접적 요인에 대하여 현재 보고된 연구를 중심으로 고찰하려고 한다. 아울러 결론에서는 고찰한 연구 결과를 토대로 노인 및 신경인지장애군에서의 정신건강 관리 방법을 제안하고자 한다.

1. COVID-19의 신경정신과적 증상

팬데믹 초창기에 영국 3개의 신경과학 증례보고 포털을 분석한 연구에서 정신과적 과거력이 없었던 경우의 초발 정신병, 섬망, 기분장애 등의 사례가 보고되었으며[13], 이후 다수의 문헌에서 신경정신과적 후유증을 보고하고 있다. 60세 이하의 비교적 젊은 환자에게서 COVID-19 감염 이후 급성 형태로 새롭게 나타난 파킨슨병이 3개의 독립적인 증례로 보고된 바 있으며[14], 뇌염 및 뇌증, 척수염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barré syndrome) 및 중추신경계 혈관염, 급성 뇌경색 등의 신경계 질환과 함께 급성기 COVID-19 환자에게서 불안 및 초조, 공격성, 망상, 섬망 등의 증상이 기존 정신과적 질환의 악화와 함께 빈번하게 나타날 수 있다고 보고된 바 있다[15-19].

이러한 급성기 증상 이후에도, COVID-19에서 회복되고 나서도 정신과적 증상은 주요하게 잔존할 수 있는 것으로 생각된다. COVID-19의 장기적 영향을 조사한 55개의 문헌과 47,910명의 급성기 회복 환자를 다룬 메타분석에서는 환자의 약 80%가 1개 이상의 전신 증상을 보이는 것으로 분석되었으며, 피로와 두통이 각각 58%, 44%로 가장 많았고 집중력 저하, 기억력 저하, 불안 및 우울 등이 12-27%에서 보고되었다[8].

COVID-19에서 회복된 환자 402명을 퇴원 1개월후에 자기보고식 설문지로 추적한 연구에서 적어도 1개 이상의 정신병리적 영역에서 이상으로 보고한 대상자가 전체 대상자의 반 이상을 차지하였으며, 과거에 정신과적 질환을 진단받은 경우 상기 보고점수가 염증 표지자들과 함께 유의하게 상승하는 소견을 보였다[20]. 동일한 코호트 환자를 3개월 간 추적 관찰한 해당 연구진의 후속 연구에서는 시간이 지날수록 불안, 불면, 외상후 스트레스 장애 관련 증상 등은 감소하나 연령이나 과거 정신과적 병력과 상관없이 우울 증상은 변동 없이 지속되었으며, 강박 증상은 오히려 악화되는 소견이 관찰되었다[21]. 퇴원 후 3개월 시점에서 COVID-19 회복 환자는 연령, 성별 및 체질량지수를 보정한 대조군에 비해 척도 상 우울감을 더 높게 호소하였으며 낮은 삶의 질, 신체 및 정신 건강의 악화, 에너지의 저하를 유의하게 호소하였다[22].

PCS를 다룬 질적 연구에서는 신체적 능력의 감소, 일상 생활에서의 에너지의 소진 및 주관적 인지기능 저하 등을 일관되게 호소하였고, 신체적 어려움으로 인해 새로운 생활 패턴에 적응하는데 어려움을 겪었다[23,24]. PCS로 인하여 일상생활 기능 수행을 위한 신체적 활동에 대한 어려움을 호소하는 환자들이 의료진의 만족스러운 조언을 구하기 어려운 경우를 다수 호소하는 것이 보고되었다. 많은 의사들이 기질적 병변이 확인되지 않는 환자의 잔존증상 호소에 대해 이해하지 못하고 과도한 걱정이라며 직면시키는 모습을 보였으며, 환자들은 PCS에 대해 이해하지 못하는 의료진에 대한 좌절감을 호소하였다[24,25].

2. COVID-19가 노인의 정신건강에 미치는 영향

노인에서 COVID-19가 어떤 식으로 정신건강에 영향을 미치고 정신 증상이 어떻게 발현되는지를 연구한 문헌은 제한적이지만, 이것의 생물학적 발생 기전이 제시된 바 있다. 연령 증가는 혈액-뇌 관문(blood-brain barrier)의 약화와 연관이 있다고 알려져 있고[26] 따라서 노인은 COVID-19로 인한 바이러스의 신경 침윤 및 그로 인한 중추신경계 염증에 취약할 가능성이 있다. 노인 우울증을 주로 설명하는 기전 중 하나로 중추신경계의 염증 사이토카인 유도 및 그로 인한 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis)의 자극 및 스트레스 상황에서의 글루티코르티코이드의 증가, 그로 인한 신경염증의 기전 역시 중요하게 제시되고 있다[27,28]. 4,182명의 COVID-19 환자에게 스마트폰 어플리케이션 기반 증상 추적 기능을 이용하여 진행한 연구에서 증가하는 연령은 높은 체질량지수, 여성과 함께 중요한 PCS의 예측 인자였으며, 주로 나타나는 증상은 피로, 두통, 후각 상실 등이었다[29]. 미국 Northern Colorado의 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS- CoV-2) 인체유래물저장소 등록 코호트를 대상으로 6개월간 추적한 연구에서도 PCS의 증상은 연령이 높은 개인과 비만인 개인에서 더욱 두드러지는 결과를 보였으며 피로, 운동능력 감소, 불면, 두통, 집중력 저하, 우울 등이 주요한 증상으로 보고되었다[30]. 이러한 결과들은 연령이 증가할수록 COVID-19 감염 이후의 우울 증상 및 그로 인한 신경 변성 발생, 다양한 신체증상의 발생 가능성 및 해당 증상이 장기간 잔존할 가능성을 제시한다. 대규모 관찰연구에서 보고된 COVID-19 감염 후의 증상의 개수와 연령이 양의 상관관계가 있으며, 감염 이후 첫 주 동안 보고된 증상의 개수와 증상의 만성화 가능성의 연관 등의 소견은[31] 노인 인구에서 COVID-19 잔존 증상이 중요하게 남아있을 가능성을 시사한다고 할 수 있다.

COVID-19에 대한 정서적 회복탄력성을 분석한 20개의 문헌과 106,533명의 대상자를 분석한 체계적 문헌 고찰에서는 대체로 노인 인구가 다른 연령군보다 격리 등으로 인한 정서적인 스트레스와 부정적인 감정을 덜 느끼는 것으로 보고된 바 있으며[32], 이는 팬데믹 이전에도 노인 인구는 젊은 층에 비해 특정한 사건을 스트레스 요인으로 덜 보고하는 경향을 보여준 결과와 대체로 유사하였다[33]. 그러나 COVID-19 유행과 격리 등의 사회적 조치가 장기화되면서 노인 인구의 사회적 고립, 상실을 경험한 이후의 지속성 애도 장애의 발생, 인지감퇴, 가족들의 심리적 스트레스의 증가 등의 소견이 다양한 연구에서 보고되었으며[27,34,35], 이러한 원인들이 장기간 COVID-19 유행기의 노인 인구의 환경을 더욱 취약하게 만드는 요인이 될 수 있겠다.

문헌마다 차이가 있지만, 60세 이상 인구 20,069명을 포함한 41개의 문헌을 대상으로 진행한 비체계적 문헌 고찰에서, COVID-19 유행기의 우울 증상 및 불안 증상은 각각 최대 47.2%, 49.7%까지 보고되었으며, 사회적 고립과 격리 등이 해당 증상을 발현시키는 주요한 사회적 요인으로 지적되었다[36]. 65세 이상의 노인 대상자 1,301명에게 자기보고식 설문지를 제공하여 구조방정식 모델링을 적용한 연구에서, COVID-19 유행기에 노인 인구가 인지하는 연령에 의한 차별은 고독감을 예측할 수 있는 주요한 요인이었으며, 고독감은 정신건강 악화를 예측할 수 있는 강력한 지표였다[37]. 이러한 연구 소견들은 COVID-19 유행이 단순한 단일 사건을 넘어 장기화될수록 사회적 변화가 노인의 삶에 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, 그로 인해 노인의 정신건강에 부정적인 결과를 가져올 가능성을 시사한다고 할 수 있다.

노인 인구에서의 기존 개인의 건강상태 역시 COVID-19 이후의 정신과적 증상 발생에 영향을 미칠 수 있는 주요한 요인일 수 있다. 만성 질환의 유무는 여러 연구에서 꾸준히 COVID-19 회복 이후의 잔존 증상을 예측할 수 있는 인자였다[35,38]. 만성질환을 지닌 경우 60세 이상 노인은 만성 질환이 없는 60세 이상 노인에 비해 불안감 척도의 점수가 유의미하게 높았다[35].

3. COVID-19와 인지 저하와의 연관성

COVID-19와 인지기능에 대한 수년간의 장기적인 추적 연구는 존재하지 않으나, 회복환자를 대상으로 수개월 이상 추적을 한 연구가 있다. 71명의 COVID-19 확진으로 인한 입원 환자를 추적 관찰한 연구에서 COVID-19로 인한 섬망이 발생한 환자는 대조군에 비해 1개월 후의 인지기능과 전반적 수행능력의 악화를 보였고[39], COVID-19에서 회복된 환자 60명과 연령 성별을 짝지은 19명의 대조군의 뇌 영상을 회복 3개월 후 분석하였을 때 양측 해마 회색질 용적 및 백질의 평균확산의 변화가 인지기능 저하에 비례하는 소견을 보였다[40].

중국 우한에서 3,233명의 60세 이상의 COVID-19 회복 환자 및 COVID-19에 이환되지 않은 배우자 대조군 466명을 1년간 추적한 연구에서, COVID-19 증상을 심하게 경험하고 회복한 환자는 대조군에 비해 1년 후에도 객관적인 인지기능 검사 소견의 저하를 보였으며, 대조군에 비해 1년 후 경도인지장애 및 치매를 진단받는 비율이 유의하게 높았다[41]. 이러한 소견들은 SARS-CoV-2 바이러스의 신경 침윤 가능성 및 COVID-19 회복 환자의 인지기능 추적 평가의 중요성을 시사한다.

COVID-19 회복 후 일상생활의 능력 저하[1,42] 및 인지저하[31,38]는 COVID-19의 중증도와 상관없이 보고될 수 있는 소견으로 보이며, 감염 당시에 무증상이었어도 주관적인 인지저하를 보고할 수 있는 것으로 생각된다[31]. 이에 비해 객관적 인지기능 저하의 정도는 여러 연구에서 COVID-19의 유증상 및 심각도에 비례하는 경향이 있으며, 회복 환자에게 객관적 인지검사를 시행한 연구들에서 계획 및 문제 해결력, 작업 기억의 점수 감소 및 과제 처리 속도의 저하 등이 관찰되었다[31,43].

영국 대규모 전향적 코호트인 UK Biobank의 대상자를 분석한 관찰 연구에서 알츠하이머병, 치매 및 섬망, 기타 인지장애 등을 포함한 인지기능 장애는 COVID-19로 인한 입원의 가능성을 1.9배에서 2.2배로 증가시킬 수 있는 것으로 지적되었으며, 해당 코호트에서 다른 요인을 보정하였을 때 감염의 위험을 높이는 유일한 요소는 낮은 인지기능인 것으로 드러났다[44]. 동일한 UK Biobank 코호트를 분석한 다른 연구에서 ApoE 표현형은 COVID-19 감염 및 심각도와 연관이 있었으며, ApoE e4 유전자는 치매가 없는 환자에게서도 COVID-19 감염의 위험과 연관이 있었다[45]. 이러한 점은 인지기능의 저하 그 자체가 COVID-19 감염에 취약해지게 하는 위험 요소로 작용할 수 있음을 시사하며, COVID-19와 ApoE 표현형 등의 생물학적인 위험 요소 등에 대한 추후의 연구가 필요할 것으로 생각되는 소견들이다.

COVID-19 감염 이후의 신경 침윤과 인지기능 저하에 대한 기전들은 현재 다음과 같이 제시되고 있다. 현재까지의 지식으로, SARS-CoV-2 바이러스는 SARS-CoV 바이러스와 염기서열이 유사하며 두 바이러스 모두 angiotensin converting enzyme-2 receptor (ACE2)를 이용하여 세포 내로 침투하는 것으로 알려져 있다. 동물 연구에서 ACE2는 뇌줄기 내 심혈관계 기능을 조정하는 뉴런 등에 분포하고 있어 중추신경계가 직접 renin-angiotensin system에 관여하여 심혈관계 기능을 조정할 수 있는 것으로 생각되고 있다. 인간 및 동물 데이터베이스 분석 연구에서, ACE2는 세포별로는 뉴런 신경세포체(cell body), 별아교세포(astrocyte), 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 등에 다양하게 분포하고 있으며, 부위별로는 흑색질(substantia nigra), 운동피질(motor cortex), 솔기핵(raphe nucleus), 후각망울(olfactory bulb), 안쪽측두이랑(medial temporal gyrus), 뒤쪽띠이랑(posterior cingulate gyrus)등 중추신경계 전반에 폭넓게 분포하고 해마(hippocampus)에서도 일부 발현되는 것으로 확인되었다[46]. 이러한 연구 결과는 SARS-CoV-2가 어떤 형태로든 중추신경계에 감염되어 관련된 증상을 일으킬 수 있다는 점을 시사한다고 할 수 있다. SARS-CoV-2의 신경 세포의 직접 침윤 외에도 d-dimer, C reactive protein의 증가, 자가면역의 유도, 허혈, 혈전 형성, 폐질환으로 인한 저산소증 등의 기전이 인지감퇴 및 정신과적 증상을 유발할 수 있는 기전으로 다양하게 제시되고 있다[47-49].

COVID-19 회복 이후의 잔존 증상은 팬데믹 초기부터 여러 문헌을 통해 보고되었으나, 이러한 증상들을 PCS라는 증후군적 개념으로 정립된 것은 2020년 후반으로 문헌에서도 이에 대해 다양한 언급을 하고 있는 것으로 보인다. 많은 문헌에서 COVID-19로 인한 급성기 증상에 대해서 언급하는 것에 비해, 회복 후의 잔존 증상을 장기간 추적하는 연구는 상대적으로 드물었으며, ClinicalTrials.gov에 등록된 COVID-19 회복 환자를 대상으로 하는 장기간의 추적 연구들 중에서도 아직 유효한 데이터를 보여주는 연구는 확인되지 않았다. 추후 이러한 연구를 통해 인지기능 저하가 동반된 노인 인구에서의 COVID-19 이후의 인지 변화가 바이러스 감염 그 자체로 인한 것인지, 기존 질환의 악화가 진행되는 것인지, 또는 그 외 영향을 줄 수 있는 다른 요소가 있는지를 이해하여야 할 것이다.

앞서 고찰한 연구들에서 COVID-19 유행기의 노인 인구의 사회적 고립은 노인의 정신건강에 악영향을 줄 수 있는 주요한 요소로 검토되었다. 노인 인구는 신체적인 특성상 COVID-19의 영향에 취약할 수 있다고 간주되어 왔으며, COVID-19 유행기에 격리 및 사회적 거리 두기는 취약한 대상자를 보호하는 가장 강력한 사회적 방침으로 여겨졌다. 그러나 노인이 격리, 고립 등 쉽게 도움을 요청하지 못하는 환경에 처한 경우 우울 및 불안 등에 취약해지며, 인지기능 저하가 동반되어 있거나 고립되어 있는 경우 증상 호소를 제대로 할 수 없는 경우가 많다. 본 연구에서 PCS의 영향에 대한 고찰한 대부분의 문헌에서 노인 환자는 전체 환자 중 소수의 비율만을 차지하고 있다. 이러한 경우 노인 인구의 증상 보고가 누락될 수 있고, 보고된 결과가 실제 노인 인구의 증상을 잘 반영하지 못하고 왜곡되어 노인 인구에서 실제로 존재하는 문제들을 과소평가할 가능성이 있다. 따라서 임상가는 가정 환경 및 진료 현장에서 COVID-19 회복 노인 환자를 대할 때 PCS의 존재 가능성을 상기하고 환자를 관찰하여야 할 필요성이 있다.

신체활동을 유지하였던 노인 인구에서 COVID-19 유행 시기의 우울 유사증상을 보이는 정도는 유의미하게 낮다고 보고되고 있다[50]. WHO에서는 2020년 신체활동 가이드라인으로 모든 성인에게 1주일에 150분의 중강도의 신체 활동을 제시하였으며 노인에게는 1주일에 3회 이상 균형 및 근력 운동을 제시하였다[51]. 그러나 권장 목표를 달성하지 못하더라도, 신체 운동의 강도와 우울 유사 증상의 발생의 빈도는 큰 차이가 없다고 보고되고 있어[50] 강도에 무관하게 운동을 유지하도록 격려하는 것 또한 COVID-19 유행기의 노인 정신건강을 관리하는 데 좋은 방법이 될 수 있겠다. 최근에는 저강도 운동 또한 사망률을 낮출 수 있는 건강관리 방법으로 중요하게 제시되고 있다[52]. 노인에서 하루에 30분의 비활동 시간을 중강도의 신체활동으로 대치하는 것이 노년기의 신체적 쇠약을 유의미하게 줄일 수 있다고 제시된 바 있으며[53], 이러한 방법은 특히 임상 현장에서 중강도 운동을 할 수 없거나, COVID-19 회복 후 운동능력의 저하, 신체적 피로 등의 잔존 증상을 호소하는 노인의 건강을 증진시키는데 유용한 방법일 수 있다.

고찰한 연구들에서 객관적인 신경인지기능검사를 대상자에게 사용한 연구는 아직 소수에 그치고 있으나, PCS 증상으로 중요하게 보고되고 있는 인지기능 저하의 증상은 노인 인구나 이미 신경인지장애를 진단받은 환자군에서 더 두드러지게 보고될 가능성이 있다. 앞서 고찰한 연구들에서, PCS의 인지증상을 호소하는 개인에게 객관적 신경심리검사를 진행하였을 때 주로 보고되는 인지기능 영역의 감퇴는 집중력 및 문제 해결력, 처리 속도의 저하 등으로 나타났으며, 이러한 감퇴는 개인 일상생활 수행 능력의 저하 등의 직접적인 상태 악화로 나타날 수 있다. 주관적인 인지감퇴의 호소 역시 개인의 삶의 질에 악영향을 줄 수 있는 요소이며 이에 대한 임상가의 주의가 필요하다.

본 고찰에 인용된 문헌은 COVID-19 첫 보고 이후로 연구에 따라 약 2년 정도의 시기동안 다양하게 보고되었다. 그러나 COVID-19는 아직 인류가 정복하지 못한 질환으로, 2년간 다양한 치료 방법 및 사회적 조치가 취해져 특정한 시점에서 노인 및 인지기능 저하 환자의 COVID-19에 의한 영향을 확인하기 어려울 수 있다. 추후 추적 관찰 및 다양한 연구 등을 통해 SARS-CoV-2 바이러스의 직접적인 신경정신과적 영향을 확인하여야 하고, 다양한 사회적 영향을 고려하여야 할 것으로 생각된다. 또한 질적 연구의 고찰에서 확인하였듯, COVID-19 회복 환자의 잔존 증상에 대해 임상가가 관심을 가지고 회복 이후 재활에 중점을 맞추도록 정확한 정보를 전달할 수 있는 역량을 키우는 것이 진료 환경에서 무엇보다 중요하다고 하겠다.

The research was supported by an intramural grant of National Center for Mental Health, Seoul, Korea (No.2022-03).