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Analysis of Target Achievement of Low-Density Lipoprotein Cholesterol according to Age after Statin Prescription
Korean J Clin Geri 2020 Dec;21(2):81-87
Published online December 30, 2020;  https://doi.org/10.15656/kjcg.2020.21.2.81
Copyright © 2020 The Korean Academy of Clinical Geriatrics.

Seon Choe1 , Jiwon Shinn2 , Hun-Sung Kim2,3 , Ju Han Kim1

1Division of Biomedical Informatics, Seoul National University College of Medicine, Seoul; 2Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul; 3Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Correspondence to: Hun-Sung Kim, Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea. E-mail: 01cadiz@hanmail.net; and Ju Han Kim, Division of Biomedical Informatics, Seoul National University College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea. E-mail: juhan@snu.ac.kr
*Hun-Sung Kim and Ju Han Kim contributed equally to this manuscript.
Received July 28, 2020; Revised September 24, 2020; Accepted September 29, 2020.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
 Abstract
Background: The purpose of this study was to determine the target achievement level of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) according to age and glomerular filtration rate (GFR) in patients taking Lipilou, a generic formulation of atorvastatin, in clinical practice.
Methods: This study was an electronic medical record-based study of patients prescribed Lipilou for more than 2 months at Seoul National University Hospital between 2012 and 2018. The target achievement level of LDL-C was less than 70 mg/dL or 100 mg/dL, depending on the patient’s age. The target LDL-C achievement level according to renal function was evaluated in patients older than 60 years of age.
Results: A total of 1,209 patients were included in this study. Target LDL-C achievement levels less than 70 mg/dL or 100 mg/dL showed a significant increase with age (P<0.001). For patients in their 60s, a target achievement level of less than 100 mg/dL increased significantly as the GFR decreased (P<0.05).
Conclusion: Allowing for an increased target LDL-C achievement level may be important to prevent cardiovascular disease. Considering that elderly patients respond differently to treatments and follow different prognoses, as well as exhibiting individual differences, physicians must carefully plan treatments involving statins.
Keywords : Cholesterol, Dyslipidemias, Glomerular filtration rate, HMG-CoA reductase inhibitor, Hyperlipidemias
서 론

저밀도 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 심혈관계 질환(cardiovascular disease)의 주요한 위험요소 중 하나로[1-3], 그 유병률은 연령에 비례하여 증가하는 것으로 알려져 있다[4]. 가장 효과적인 저밀도 콜레스테롤 강하 효과를 가진 약물은 스타틴(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor)이다. 다양한 스타틴 관련 메타분석에서는, 저밀도 콜레스테롤을 1 mmol/L 감소시킬 때마다 주요한 심혈관계 질환의 연 발생률은 20%, 사망률은 10% 감소하는 것으로 보고되었다[5]. 특히 65세 이상 고령의 환자에서 스타틴의 치료는 심혈관계 질환으로 인한 사망률을 19% 감소시키는 것으로 나타나[6], 고령의 심혈관계 질환 위험군에서 보다 더 적극적인 스타틴 치료의 필요성을 시사하였다[7-9].

2016년 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)와 유럽동맥경화증학회(European Atherosclerosis Society, EAS) 진료지침[10], 2018년 미국임상내분비학회(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE and American College of Endocrinology, ACE) 가이드라인[11], 2019 유럽심장학회[12] 가이드라인 등에서는 위험 요인 및 동반 질환 유무에 따라 저밀도 콜레스테롤의 목표수치를 더욱 낮게 설정하는 것으로 권장하고 있다. 그럼에도 불구하고 여전히 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률은 상당히 저조한 편이다[13]. 아시아인에서 이상지질혈증 치료 목표 도달률을 달성하지 못하는 환자가 절반에 이르며 특히 심혈관질환 발생률이 매우 높은 환자군에서도 목표에 도달하지 못하는 경우가 대략 30%에 이르는 것으로 보고되었다[14]. 국내 이상지질혈증의 목표 도달률 역시 절반에도 이르지 않는 것으로 알려졌으며, 특히 고령인구에서 치료의 목표 도달률이 상당히 낮은 것으로 보고되었다[15,16].

일반적으로 고령의 환자에서는 스타틴의 처방 이전에 연령에 따른 생리, 병리적 변화와 병용 약물, 동반질환 등이 우선적으로 고려되어야 한다[6]. 또한, 2013년 미국심장협회(American College of Cardiology, ACC)와 미국심장학회(American Heart Association, AHA)의 가이드라인에서는 75세 초과의 환자에게 더 주의를 기울여야 한다고 권고한다. 중고강도 이상의 스타틴 치료시 약물 부작용과 약물간 상호작용이 고려되어야 함을 권고한 것이다[9]. 그럼에도 고령의 환자에게서 여러 위험인자 평가를 통해 가장 적합한 치료 결정을 내리는 것은 쉽지 않다[17]. 또한 고령의 환자들에서는 약물의 복약 순응도가 상대적으로 낮으며, 스타틴의 지속적 복용도 낮은 것으로 알려져 있다[15,16]. 이에 본 연구에서는 일개 병원의 전자의무기록을 기반으로 하여, 연령에 따른 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률을 후향적으로 조사하고자 하였다. 그리고 연령과 신장 기능의 정도에 따른 목표 도달률의 차이를 확인해 보았다.

대상 및 방법

1. 연구대상 및 연구디자인

본 연구는 전자의무기록(electronic medical records, EMR)을 기반으로 한 연구이다. 2012년 3월부터 2018년 12월까지 서울 시내 한 대학병원에서 아토르바스타틴 계열중의 하나인 리피로우(Lipilou, Chong Kun Dang Pharmacy Corp., Seoul, Korea)를 처방받은 환자들을 대상으로 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률을 확인하였다. 본 연구는 리피로우를 최소 2개월 이상 처방받은 18세 이상의 환자들을 대상으로 하였다. 리피로우의 첫 처방 당시 나이가 18세 미만이거나, 2개월 미만으로 처방받았거나, 2개월 미만으로 복용했던 환자들은 본 연구에서 제외되었다. 리피로우를 처음 처방받을 당시의 나이, 성별, 키, 몸무게, 체질량지수 등의 개인정보가 추출되었다. 사구체 여과율(Glomerular filtration rate, GFR)의 계산을 위하여 modification of diet in renal disease (MDRD)-GFR standard formulation를 이용하였다.

GFR (mL/min/1.73 m2)=186×Pcr (mg/dl)−1.154×Age−0.203× 0.742 (if female) [18].

신장 기능에 따른 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률을 확인하기 위하여, 사구체 여과율 값에 따라 다음의 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)의 다섯가지 그룹으로 나누었다; CKD stage 1 (GFR≥90 mL/min), CKD stage 2 (GFR 60-89 mL/min), CKD stage 3 (GFR 30-59 mL/min), CKD stage 4 (GFR 15-29 mL/min), CKD stage 5 (GFR<15 mL/min).

2. 개인정보보호

본 연구는 아토르바스타틴 계열인 리피로우의 복용 후, 평균 2-6개월 뒤에 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률을 확인한 연구이다. 이미 축적되어 있는 전자의무기록 데이터를 기반으로 하였으며, 환자의 모든 데이터는 익명화하여 추출되었다. 이미 축적된 데이터를 활용한 연구의 특성상 환자의 정신과 신체에 위해를 주지 않으며, 이런 이유로 환자의 동의는 필요하지 않다. 본 연구는 기관의 윤리위원회 승인을 받고 진행한 연구이다.

3. 통계분석

나이에 따른 목표 도달률의 추세 및 노인 연령에서(60대, 70대) 신장 기능에 따른 목표 도달률의 추세 여부에 관해 Cochran-Armitage trend test를 실시하였다. 모든 통계분석은 SAS (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) 9.4 version을 사용하였고, P value<0.05를 통계적 유의미성의 기준으로 정하였다.

결 과

2012년 3월부터 2018년 12월까지 서울 시내 한 대학병원에서 리피로우를 처방받고, 6개월 이내에 저밀도 콜레스테롤 값이 한 번이라도 있는 환자는 총 1,209명이었다. 이 환자들의 평균 나이는 63.6±10.9세였다(Table 1). 60대가 33.0% (399/1,209명)로 가장 많았으며, 70세 이상이 32.3% (391/1,209명), 50대가 24.5% (296/1,209명)의 순서로 나타났다. 환자들의 평균 BMI는 24.6±3.4 kg/m2이었다. 리피로우(10 mg)의 경우 73.0% (882/1,209)로 가장 많은 처방률을 보이고 있었으며, 리피로우(20 mg)의 경우 25.6% (309/1,209), 리피로우(40 mg)의 경우 1.5% (18/1,209)였다. 50대에서 리피로우(10 mg)의 처방률은 75.7% (224/296명), 60대에서는 71.9% (287/399명), 70대에서는 71.6% (280/391명)였다.

Table 1 . Baseline characteristics of patients prescribed a Lipilou for the first time.

Number, n1,209
Sex, n (%)
Male556 (46.0)
Female653 (54.0)
Age, years63.6±10.9
Age, n (%)
<20 years2 (0.2)
20-29 years5 (0.4)
30-39 years17 (1.4)
40-49 years99 (8.2)
50-59 years296 (24.5)
60-69 years399 (33.0)
≥70 years391 (32.3)
Height, cm160.9±8.7
Weight, cm64.0±11.9
BMI, kg/m224.6±3.4
Type of Lipilou
Lipilou 10 mg, n (%)882 (73.0)
Lipilou 20 mg, n (%)309 (25.6)
Lipilou 40 mg, n (%)18 (1.5)

BMI, body mass index..

Categorical variables are reported as frequencies (%), and continuous variables are reported as mean±SD..



리피로우를 처방받은 환자들을 대상으로, 저밀도 콜레스테롤 70 mg/dL 미만의 목표 도달률은 26.4% (319/1,209명), 100 mg/dL 미만의 목표 도달률은 74.4% (899/1,209명)였다(Figure 1). 저밀도 콜레스테롤 70 mg/dL 미만의 목표 도달률의 경우 50대에서는 19.3% (57/296명), 60대에서는 27.6% (110/399명), 70대 이상에서는 32.5% (127/391명)로 나이가 증가함에 따라 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률이 의미 있게 상승하는 경향을 보이고 있었다(P<0.001). 각 연령대에서의 저밀도 콜레스테롤의 100 mg/dL 미만 목표 도달률도 비슷한 양상을 보여주고 있었다. 50대에서는 66.2% (196/296명), 60대에서는 74.7% (298/399명), 70대 이상에서는 81.3% (318/391명)로 나이가 증가함에 따라 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률이 의미 있게 상승하는 경향을 보이고 있었다(P<0.001).

Figure 1. Trend test results for the target achievement levels of LDL-C less than 70 mg/dL and 100 mg/dL. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.

본 연구에서 가장 높은 인구의 비율을 차지하는 60대와 70대 이상을 대상으로, GFR에 따른 하위그룹분석을 하였다. 저밀도 콜레스테롤의 70 mg/dL 미만의 목표 도달률은 60대(P=0.346)와 70대 이상(P=0.446)의 환자에서 모두 CKD stage에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다(Figure 2A). CKD stage 4와 5의 경우 샘플의 수가 각각 2명과 1명이었으므로, CKD stage 1-3만을 대상으로 한 경우에서도 60대(P=0.610)와 70대 이상(P=0.280)에서는 통계학적으로 의미 있는 차이를 보여주고 있지 않았다. 하지만, 60대에서 저밀도 콜레스테롤의 100 mg/dL 미만의 목표 도달률은 CKD stage 1-5 (P=0.027), CKD stage 1-3 (P=0.015) 모두에서 CKD stage가 높아질 수록 목표 도달률이 의미 있게 높아지는 것으로 나타났다(Figure 2B). 70대 이상에서도 마찬가지로 CKD stage에 따른 목표 도달률이 변화하는 경향을 보여주고 있으나, 통계학적으로 의미 있는 수치는 아니었다(P=0.400 in CKD stage 1-5 and P=0.343 in CKD stage 1-3).

Figure 2. The target achievement level of LDL-C according to renal function in patients (A) in their 60s and (B) in their 70s. CKD, chronic kidney disease; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.

저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률에 영향을 주는 모형적합도 하위 분석에서도, 나이가 증가함에 따라 저밀도 콜레스테롤의 값이 의미 있게 낮은 경향을 보이고 있었고(P<0.01) (Figure 3A), 사구체 여과율이 낮을수록 저밀도 콜레스테롤도 의미 있게 낮은 분포를 보여주고 있었다(P<0.01) (Figure 3B).

Figure 3. Correlation plot representing the correlation coefficient of variables, (A) between age and LDL-C. Age=72.53606−(0.09653)* LDL-C, adjusted R2=0.0783, and (B) between GFR and LDL-C. GFR=68.38578+(0.10518)*LDL-C, adjusted R2=0.0286.
GFR, glomerular filtration rate; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.
고 찰

고령에서의 높은 저밀도 콜레스테롤 수치는 그 자체만으로도 심뇌혈관질환의 위험 요소로 작용하기 때문에, 고령의 심뇌혈관질환 위험군에서 콜레스테롤의 조절은 절대적으로 필요하다[19,20]. 특히, 고령의 환자들은 심뇌혈관 질환에 대한 위험인자 평가를 통해 적합하고 안전한 치료 계획을 설정해야 하나[9], 환자의 다양한 질환력, 병용 약물, 부작용 이슈 등에 대한 취약성을 종합적으로 평가하고 결과를 도출해 내는 것은 현실적으로 쉽지 않다.

75세 이상의 심혈관질환 환자 14,483명을 대상으로 한 메타분석에서 스타틴의 치료는 주요 심혈관 질환의 발생을 15% 감소시키는 것으로 보고되었으며[21], 2차 예방 목적으로의 스타틴 치료 역시 고령 인구에서의 사망률을 감소시킨다는 다양한 증거가 제시되고 있다[9,22]. 이런 이유로, 고령 환자들의 실제 스타틴 치료는 지난 10년 동안 크게 증가하였으며, 미국의 80-84세, 85-89세 및 90세 이상의 연령대에서 각각 29%, 24% 및 14%의 스타틴 사용이 보고되고 있다[23]. 하지만, 고령 환자의 저밀도 콜레스테롤의 치료율과 목표 도달률은 여전히 낮은 것으로 보고되고 있으며[19,20] 약물의 복약 순응도 또한 낮은 것으로 알려져 있다[15,16].

본 연구에서는 연령이 높을수록 저밀도 콜레스테롤의 70 mg/dL 미만과 100 mg/dL 미만의 목표 도달률이 의미있게 증가하는 경향을 확인하였다. 실제로 연령은 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률에 중요한 요소이며[24], 3,486의 대만환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서도 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률은 고령, 남성, 낮은 혈압 등과 밀접한 관련 있음이 보고되었다[25]. 본 연구에서는 고령의 환자들에서 스타틴의 약물 순응도가 낮다는 기존의 연구들과는[15,16] 일부 상반된 결과를 보이는 부분이 있었다. 노인들의 약물 순응도는 질환에 대한 감수성과 심각성이 복약순응도에 큰 영향을 준다. 본 연구의 결과는 종합병원에 다니는 환자들의 데이터로 분석되었으며, 본인의 질환에 대해 감수성과 심각성이 상대적으로 높을 것으로 추정된다. 이런 이유로 고령의 환자에서 젊은 층에 비하여 오히려 복약순응도가 높을 것이고, 이로 인한 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률이 의미 있게 높게 나온 것으로 추측된다. 추후 약물의 복약순응도가 포함된 연구를 진행한다면, 보다 더 명확한 연관성을 가늠할 수 있을 것이다.

스타틴은 만성 신장질환 환자에서도, 높은 이환율을 갖는 심뇌혈관 질환을 예방하기 위한 목적으로 사용된다. 하지만 신기능이 극히 저하된 군에서의 약물 반응성과 효과는 명확하지 않으며[26], 특히 투석 환자에게서 스타틴 치료의 유익성에 대해서는 의견이 분분하다[27]. 특히 고령의 환자에서는 신장 기능의 상대적인 감소가 예상되므로 이에 대한 연구가 필요한 시점이다. 본 연구에서는 연령에 따른 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률 차이와 목표 도달률에 영향을 미치는 신장 기능에 따른 차이를 확인하였다. 60대와 70대에서 사구체 여과율에 따른 저밀도 콜레스테롤의 70 mg/dL 미만 목표 도달률은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 60대에서 저밀도 콜레스테롤의 100 mg/dL 미만 목표 도달률은 사구체 여과율이 낮아질수록 목표 도달률이 의미 있게 높아지는 것으로 나타났으며 70대 이상에서도 같은 경향을 보였다. 하지만, 신장 기능이 저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률에 미치는 영향에 대한 연구는 드물기 때문에, 본 연구에서 얻은 신장 기능과 목표 도달률 사이 유의하지 않은 경향성은 추후 연구를 통해 더욱 보충되고 논의되어야 할 것이다.

본 연구는 전자의무기록을 기반으로 한 연구의 특성상 다양한 제한점을 가진다. 우선, 실제 분석하고자 하는 대량의 데이터가 누락되고 제외되어 선택 오류(selection bias)의 가능성이 높다. 또한, 본 연구에서는 50대 이상이 90%를 차지하기 때문에, 연구결과의 대표성에 한계점이 존재할 수 있다. 마지막으로, 저밀도 콜레스테롤의 감소에 영향을 주는 스타틴의 용량, 연령 등 다양한 인자들이 있으며, 이 모든 인자들이 연구에 포함되지 않았기 때문에 연관관계를 명확히 할 수 없다는 단점이 있었다. 우리는 이런 이유로, 본 연구의 결과를 단정적으로 해석하기보다는 현재의 저밀도 콜레스테롤 목표 도달률의 현황을 보여주는 것에 집중하였다.

저밀도 콜레스테롤의 목표 도달률을 높이는 것은 심뇌혈관 질환의 예방을 위해 중요하다. 고령의 환자는 다양한 만성질환의 유무, 병용 약물, 그리고 치료에 따른 부작용 등으로 인해 스타틴의 처방에 대해 주의를 기울일 수밖에 없다. 그럼에도 불구하고 개인 차이에 따른 치료의 반응과 예후가 달라지기 때문에, 실제 스타틴의 처방에 있어 면밀한 치료 계획이 필요할 것이다. 의료진들은 스타틴을 처방할 때에, 연령에 따른 치료의 반응성 및 예후를 예측하고, 고령의 신질환 환자들의 저밀도 콜레스테롤 관리 및 치료 계획 수립에 있어 주의를 기울여야 할 것이다. 향후 인과관계를 명확히 파악할 수 있는 대규모 후속 연구가 이어질 것을 기대한다.

ACKNOWLEDGEMENT

The current study was financially supported by the Chong Kun Dang Pharm (Seoul, Korea). But the funder had no role in data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

CONFLICTS OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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December 2020, 21 (2)