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Acute Ischemic Stroke in the Patients with Inflammatory Arthritis: An Analysis of Data from National Health Insurance Service
Korean J Clin Geri 2022 Dec;23(2):96-114
Published online December 31, 2022;  https://doi.org/10.15656/kjcg.2022.23.2.96
Copyright © 2022 The Korean Academy of Clinical Geriatrics.

Kijeong Lee1 , Jung-Kyu Choi2 , Jin-su Park3 , Jung Yoon Pyo4 , Minkyung Han5 , Jun Hong Lee1

1Department of Neurology, National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang; 2Health Insurance Research Institute, National Health Insurance Service, Wonju; 3Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang; 4Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul; 5Biostatistics Collaboration Unit, Department of Biomedical Systems Informatics, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Correspondence to: Jun Hong Lee, Department of Neurology, National Health Insurance Service Ilsan Hopital, 100 Ilsanl-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10444, Korea. E-mail: jhlee@nhimc.or.kr
Received July 7, 2022; Revised September 19, 2022; Accepted September 20, 2022.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
 Abstract
Background: Inflammation is an important mechanism in stroke. To a considerable extent, the pathophysiology of inflammatory arthritis is influenced by inflammatory cells and cytokines. We compared the risk of stroke between patients with inflammatory arthritis and matched controls, using data from the National Health Insurance Service.
Methods: Using a combination of primary diagnosis and V codes for rare incurable diseases, we defined the patients with ankylosing spondylitis, seropositive rheumatoid arthritis, and psoriatic arthritis and enteropathic spondyloarthropathy. The control group was defined by 1:5 propensity score-matching for each disease. Newly developed stroke was identified in the patients with the primary diagnosis of (I60-64) and 1) brain imaging or 2) a prescription of stroke medication or related intervention.
Results: The occurrence of stroke was more frequently associated with seropositive rheumatoid arthritis in both the patient population and the seropositive rheumatoid arthritis control group (hazard ratio 1:11, 95% CI 1.02-1.20, P=0.012). In this study, the frequency of stroke occurrence was not associated with the diagnosis of ankylosing spondylitis nor psoriatic arthritis or enteropathic spondyloarthropathy. Furthermore, the use of biologic agents was not associated with the occurrence of stroke, using multivariable analyses in the three different types of inflammatory arthritis and their respective control groups.
Conclusion: Seropositive rheumatoid arthritis was a predictor of frequent stroke occurrences. The patients with seropositive rheumatoid arthritis must be cautious with regard to the occurrence of a comorbid stroke. Further studies with long-term follow-ups of clinical outcomes are warranted to explain the underlying correlation between inflammatory arthritis and the risk of stroke.
Keywords : Ankylosing spondylitis, Inflammatory arthritis, Psoriatic arthritis, Rheumatoid arthritis, Stroke
서 론

기대수명의 증가로 전세계적으로 허혈성 뇌졸중의 유병률은 점차 높아지고 있다[1]. 급성기 치료 영역에서 최근 급격한 발전이 있었음에도 불구하고, 뇌졸중은 여전히 한국인의 중요한 사망 원인이며, 생존하더라도 장애를 남기는 가장 흔한 질환이다[2]. 뇌졸중은 발생 당시의 급성기 치료도 중요하지만, 장애를 가지고 생존한 환자의 만성적인 관리도 중요하며, 이를 위한 사회적 비용 또한 점차 증가하고 있다[3]. 이러한 뇌졸중에 의한 사망, 뇌졸중 후유증으로 인한 장애 및 그로 인한 사회적 비용을 줄이기 위해서는, 뇌졸중 발생과 악화의 위험인자를 파악하고 예방하여, 이를 줄이기 위한 노력이 필요하다. 뇌졸중의 발생에는 다양한 원인이 작용하는데, 전통적으로 알려진 위험인자들 이외에 전신적인 염증반응 자체도 동맥의 죽상경화 및 그로 인한 혈전생성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[4,5]. 또한, 이미 뇌졸중이 발생한 이후에도 전신적인 염증반응은 뇌졸중의 경과에 중요한 영향을 미친다[6,7].

염증성 관절염은 활막에서 염증이 시작되어, 연골을 퇴화시키고, 인접한 뼈의 침식을 일으켜, 관절의 통증, 부종, 발적 및 기능장애를 유발하는 질환으로, 자가면역질환에서 자주 동반되어 전신 염증반응을 보일 수 있다[8]. 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 건선관절염 등의 척추관절염, 그리고 소아 관절염을 포함하는 개념으로, 질환에 따라 다양한 유전학적 특성을 가지고 있어, 복잡한 진단 기준을 가지고 있으며[9-12], 그에 따라 역학적 특성이나, 치료 전략 및 그에 대한 반응도 다르다[10,13-15]. 염증성 관절염의 치료에는 진단 분류, 질병 활성도 및 치료 반응에 따라 DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs), 비스테로이드 소염제, 글루코코르티코이드 등이 사용되며[8], 생물학적 제제(biologic agent)가 사용되기도 한다. 생물학적 제제는 화학적 공정이 아닌 동물이나 미생물에 의한 생물학적인 공정에 의해서 생산되는 약물을 말하며[16], 류마티스 질환의 치료영역에서는 기존의 DMARD에 효과가 없거나 부작용이 심한 환자들에 대한 대안으로 사용되기 시작하였다[17]. 임상적으로는 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)의 억제를 치료 목표로 하는 항TNF제제의 사용이 가장 많으며, 그 외의 사이토카인과 특정 세포를 목표로 하는 다양한 생물학적 제제도 사용된다[18].

염증성 관절염 환자들은 일반 인구와 비교해 보았을 때 심혈관질환의 위험이 높다는 기존 연구들이 있다[19]. 류마티스 관절염 환자의 사망률은 일반 인구의 사망률보다 1.2-3.0배 높은데, 그 사망 원인 중 혈관질환이 차지하는 비율이 절반에 이른다[20]. 또한 류마티스 관절염의 가장 흔한 동반질환은 감염이지만, 사망률을 높이는 가장 큰 원인은 심혈관질환이다[10]. 강직성 척추염과 건선성 관절염 환자에서도 심혈관계 사망률은 일반 인구에 비해 1.1-1.8배 높다[21]. 이러한 기존 연구 결과에 따라, 염증성 관절염의 치료전략에는 심뇌혈관 질환을 예방하기 위한 적극적인 관리를 포함할 것이 권장되고 있다[19].

이렇듯 염증성 관절염과 뇌졸중을 비롯한 심혈관 질환의 발생 사이에 연관이 있다는 보고들이 있으나, 국내 환자들을 대상으로 한 연구 결과는 부족한 상황으로, 추가적인 연구가 필요하다. 본 연구는 국민건강보험 청구자료를 이용하여, 한국의 염증성 관절염 환자와 대조군에서의 뇌졸중 발생 위험을 비교하고, 생물학적 제제 치료에 따른 뇌졸중 발생에 변화가 있는지 알아보고자 한다.  

대상 및 방법

1.Study population

본 연구는 국민건강보험 청구자료를 활용하였다. 연구 대상 질병군은 염증성 관절염(강직척추염, 혈청양성 류마티스 관절염, 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염)으로 정하였다. 염증성 관절염의 조작적 정의는 국민건강보험 청구자료 상의 주진단명 및 산정특례 코드를 기준으로 각각 강직성 척추염은 M45와, V140, 혈청양성 류마티스 관절염은 M05와 V223, 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염은 M071-073과 V237가 확인되는 경우로 정하였다. 2009년까지 해당 코드를 진단받은 환자를 제외하고, 2010년부터 2020년까지 신규 등록된 환자들만을 대상으로 하였다. 질환별로 환자군에 대해 1:5로 매칭(propensity score matching)하여 대조군을 설정하였다. 매칭에 활용된 변수는 성별 및 연령이었다. 강직성 척추염의 경우, 뇌졸중 발생을 비교할 때, 연령대를 만나이 기준으로 50세 미만, 50대, 60대, 70대 이상으로 재분류 하였다.

소득수준은 보험료 20분위를 활용하여 결측값 및 1-4분위를 5군으로, 5-8분위를 4군으로, 9-12분위를 3군으로, 13-16분위를 2군으로, 17-20분위를 1군으로 분류하였다. 즉, 1군은 소득 상위 20%의 고소득층이며, 5군은 소득 하위 20%의 저소득층을 의미한다. 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증은 염증성 관절염을 진단받은 발생연도에, 관련 약제(Supplementary Table 1)가 처방된 경우로 정의하였다. 심방세동은 주진단 또는 부진단 I48로 입원하거나 또는 외래로 2회 이상 방문한 경우로 정의하였다. 염증성 관절염에 대한 치료 중 생물학적 제제의 사용은 Supplementary Table 2에 제시된 약물 사용으로 정의하였으며, 이를 항 TNF제제와 그 외의 생물학적 제제로 구분하였다.

본 연구는 국민건강보험 일산병원의 기관임상연구심의위원회의 승인을 받았다(승인번호: NHIMC-2020-12-030).

2.Outcome variables and definition

기간 내에 치료받은 염증성 관절염 환자를 산출하여 질환 별로 나이, 성별, 건강보험 가입 형태, 소득수준, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심방세동 등의 역학적 특성을 확인하였다. 결과변수로는 염증성 관절염 진단 이후 환자군과 대조군에서 새로 진단된 뇌졸중을 비교하였다. 새로 진단된 뇌졸중의 조작적 정의는, 주진단 기준으로 뇌졸중 진단(I60-64) 받은 환자 중, 1) 뇌졸중 진단과 관련된 뇌전산화단층영상 또는 뇌자기공명영상 등 뇌영상(Supplementary Table 3)을 시행하였거나, 2) 뇌졸중 치료와 관련된 항혈소판제, 항응고제, 또는 정맥내 혈전용해제 등 약제(Supplementary Table 4)를 처방받거나, 3) 급성기 뇌졸중 치료에 사용되는 혈전용해술, 또는 뇌혈관 내 기계적 혈전제거술 등 관련 시술(Supplementary Table 5)을 받은 경우로 정의하였다.

3.Statistical analysis

카이제곱 검정을 활용하여 환자군과 대조군의 인구사회학적 특성을 비교하였다. Cox proportional hazard model을 활용하여 뇌졸중 발생에 영향을 미치는 위험 요인을 확인하였으며, 보정에 활용된 변수는 성, 연령대, 사회보장유형, 소득수준, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 심방세동, 생물학적 제제 사용 여부였다. 통계학적 유의 수준은 <0.05이며, 분석에 활용한 통계 패키지는 SAS 9.4이다.  

결 과

1.Demographic characteristics

국민건강보험 청구 자료에서, 2010년부터 2020년까지 산정특례 신규 등록된 염증성 관절염 환자 중, 강직성 척추염 산정특례 환자수는 35,686명이었으며, 이들과 매칭한 대조군은 178,430명이었다. 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심방세동이 모두 환자군에서 더 흔하게 발견되었으며, 뇌졸중 진단 빈도는 양 군에서 차이가 없었다(Table 1). 혈청양성 류마티스 관절염 산정특례 환자수는 102,366명이었으며 이들과 매칭한 대조군은 511,830명이었다. 고혈압, 심방세동이 환자군에서 더 흔하게 발견되었으며, 이상지질혈증은 대조군에서 더 흔하게 발견되었고, 뇌졸중의 진단 빈도는 양 군에서 차이가 없었다(Table 1). 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염 산정특례 환자수는 4,062명이었으며, 이들과 매칭한 대조군은 20,310명이었다. 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증이 환자군에서 대조군보다 높았으며, 뇌졸중의 진단 빈도는 양 군에서 차이가 없었다(Table 1). 강직성 척추염 환자는 남자가 많고 50세 미만이 63.3%로 절반 이상을 차지하였으며, 혈청양성 류마티스 관절염 환자는 여자가 월등히 많고 50세 이상이 80% 이상을 차지하였다. 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염 환자는 성별에 따른 사례 수의 차이는 없었으며, 50세 미만이 41.9%로 혈청양성 류마티스 관절염에 비해서는 상대적으로 젊은 환자가 많았으나, 전체 연령 중에서는 50세 이상이 절반 이상을 차지하였다. 세 가지 염증성 관절염 모두에서 환자군에서 대조군에 비하여 사회보장 유형 중 의료급여의 비율이 높았으며, 소득수준에서도 5군(소득 하위 20%의 저소득층)의 비율이 높았다(Table 1).

Table 1 . Demographic characteristics of patient and control groups for each inflammatory arthritis.

Ankylosing spondylitisSeropositive rheumatoid arthritisPsoriatic arthritis and enteropathic spondyloarthropathy
Patients (n=35,686)Control (n=178,430)P-valuePatients (n=102,366)Control (n=511,830)P-valuePatients (n=4,062)Control (n=20,310)P-value
SexMen25,874 (72.5)129,370 (72.5)1.00024,253 (23.7)121,265 (23.7)1.0002,255 (55.5)11,275 (55.5)1.000
AgeYounger than 5022,586 (63.3)112,930 (63.3)1.00020,329 (19.9)101,645 (19.9)1.0001,702 (41.9)8,510 (41.9)1.000
50-595,918 (16.6)29,590 (16.6)24,074 (23.5)120,370 (23.5)962 (23.7)4,810 (23.7)
60-693,834 (10.7)19,170 (10.7)27,796 (27.2)138,980 (27.2)739 (18.2)3,695 (18.2)
70 or older3,348 (9.4)16,740 (9.4)30,167 (29.5)150,835 (29.5)629 (16.2)3,295 (16.2)
Subscription of health insuranceEmployment based subscribers23,489 (65.8)121,206 (67.9)<.00163,530 (62.1)326,995 (63.9)<.0012,304 (56.7)13,163 (64.8)<.001
Self-employed subscriber9,390 (26.3)53,029 (29.7)31,769 (31.0)164,878 (32.2)1,146 (28.2)6,576 (32.4)
Medical aid recipients2,807 (7.9)4,195 (2.4)7,067 (6.9)19,957 (3.9)612 (15.1)571 (2.8)
Income levelQuintile 57,594 (21.3)30,538 (17.1)<.00123,053 (22.5)103,779 (20.3)<.0011,146 (28.2)3,655 (18.0)<.001
Quintile 45,086 (14.3)27,923 (15.6)14,228 (13.9)75,218 (14.7)522 (12.9)3,072 (15.0)
Quintile 36,336 (17.8)35,449 (19.9)16,792) (16.4)85,707 (16.7)620 (15.3)3,682 (18.1)
Quintile 27,302 (20.5)40,188 (22.5)20,950 (20.5)105,766 (20.7)778 (19.2)4,461 (22.0)
Quintile 19,368 (26.3)44,332 (24.8)27,343 (26.7)141,360 (27.6)979 (24.1)5,440 (26.8)
Hypertension6,363 (17.8)26,618 (14.9)<.00132,948 (32.3)160,224 (31.3)<.0011,220 (30.0)4,470 (22.0)<.001
Diabetes mellitus2,354 (6.6)10,363 (5.8)<.00111,462 (11.2)56,937 (11.1)0.499506 (12.5)1,686 (8.3)<.001
Dyslipidemia4,216 (11.8)19,215 (10.8)<.00122,374 (21.9)113,367 (22.1)0.040926 (22.8)3,290 (16.2)<.001
Atrial fibrillation640 (1.8)2,080 (1.2)<.0012,936 (2.9)12,324 (2.4)<.00190 (2.2)378 (1.9)0.133
Use of biologic agents10,238 (28.7)182 (0.1)<.0019,549 (9.3)481 (0.1)<.0011,541 (37.9)16 (0.1)<.001
Use of TNF inhibitor10,198 (28.6)74 (0.0)<.0016,468 (6.3)78 (0.0)<.001609 (15.0)4 (0.0)<.001
Use of the other biologic agents than TNF inhibitor339 (0.9)114 (0.1)<.0014,898 (4.8)411 (0.1)<.0011,086 (26.7)12 (0.1)<.001
Occurrence of stroke113 (0.4)675 (0.4)0.875755 (0.7)3,723 (0.7)0.72721 (0.5)108 (0.5)0.906

Values are numbers (%)..



2.Stroke occurrence

강직성 척추염 환자와 그 대조군에서 뇌졸중 발생을 예측하는 위험요인을 분석하였을 때, 고령, 사회보장 유형 중 의료급여, 고혈압과 심방세동의 기왕력은 뇌졸중의 더 많은 발생과 연관이 있었으며, 여성이 남성에 비해, 소득수준 중 1군에 있는 환자가 5군에 있는 환자에 비해 뇌졸중의 더 적은 발생과 연관이 있었다. 성, 연령대, 사회보장유형, 소득수준, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 심방세동, 생물학적 제제 사용 여부를 보정하여 뇌졸중 발생 위험을 예측하는 다변량 분석을 하였을 때, 강직성 척추염은 뇌졸중의 발생 위험과 통계적으로 의미 있는 상관관계를 보이지 않았다. 강직성 척추염을 치료하는데 이용되는 생물학적 제제의 사용과도 의미 있는 연관성은 없었으며(Table 2), 이러한 결과는 생물학적 제제 중 항 TNF제제와 그 이외의 생물학적 제제를 구분하여 보정하였을 때에도 동일하였다(Table 3).

Table 2 . multivariate analysis for incident stroke in the patient and control groups of each inflammatory arthritis (model 1).

Ankylosing spondylitisSeropositive rheumatoid arthritisPsoriatic arthritis and enteropathic spondyloarthropathy
Hazard ratio (95% CI)P-valueHazard ratio (95% CI)P-valueHazard ratio (95% CI)P-value
Sex*Women0.66 (0.56-0.77)<.0010.66 (0.62-0.70)<.0010.64 (0.45-0.92)0.015
Age50-593.32 (2.63-4.19)<.0012.82 (2.34-3.41)<.0014.24 (2.10-8.56)<.001
60-696.79 (5.44-8.47)<.0015.31 (4.45-6.34)<.0017.81 (3.95-15.44)<.001
70-7910.88 (8.69-13.62)<.00110.02 (8.41-11.94)<.00110.07 (4.99-20.33)<.001
Subscription of health InsuranceSelf-employed subscribers1.15 (0.99-1.34)0.0621.07 (1.01-1.14)0.0351.36 (0.94-1.96)0.1
medical aids recipients1.47 (1.09-1.99)0.0121.37 (1.21-1.57)<.0011.10 (0.49-2.49)0.817
Income level§Quintile 40.89 (0.69-1.15)0.3660.95 (0.85-1.05)0.30.94 (0.50-1.77)0.851
Quintile 30.87 (0.68-1.10)0.2410.89 (0.80-0.99)0.0260.65 (0.34-1.26)0.202
Quintile 20.82 (0.65-1.03)0.0850.87 (0.79-0.96)0.0040.95 (0.54-1.69)0.864
Quintile 10.73 (0.59-0.92)0.0060.82 (0.75-0.90)<.0010.83 (0.48-1.44)0.513
Hypertension1.32 (1.11-1.56)0.0011.10 (1.03-1.18)0.0041.02 (0.67-1.53)0.939
Diabetes mellitus0.94 (0.75-1.17)0.5570.99 (0.91-1.08)0.8680.99 (0.58-1.70)0.976
Dyslipidemia0.93 (0.77-1.12)0.4210.89 (0.83-0.96)0.0030.83 (0.52-1.33)0.446
Atrial fibrillation1.72 (1.28-2.31)<.0011.74 (1.55-1.96)<.0012.34 (1.20-4.54)0.012
Diagnosis of inflammatory arthritis0.99 (0.80-1.22)0.8921.11 (1.02-1.20)0.0121.20 (0.66-2.18)0.547
Use of biologic agents0.82 (0.54-1.26)0.3650.88 (0.69-1.12)0.2981.17 (0.46-2.97)0.736

*Reference: Men, Reference: Younger than age 50, Reference: employment based subscribers, §Reference: Quintile 5..

Multivariable model was adjusted for sex, age, subscription of health insurance, income level, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, atrial fibrillation, diagnosis of inflammatory arthritis and use of biologic agents..


Table 3 . multivariate analysis for incident stroke in the patient and control groups of each inflammatory arthritis (model 2).

Ankylosing spondylitisSeropositive rheumatoid arthritisPsoriatic arthritis and enteropathic spondyloarthropathy
Hazard ratio (95% CI)P-valueHazard ratio (95% CI)P-valueHazard ratio (95% CI)P-value
Sex*Women0.66 (0.56-0.77)<.0010.66 (0.62-0.70)<.0010.64 (0.45-0.92)0.016
Age50-593.32 (2.63-4.19)<.0012.82 (2.34-3.41)<.0014.25 (2.10-8.57)<.001
60-696.78 (5.43-8.46)<.0015.31 (4.45-6.34)<.0017.85 (3.97-15.52)<.001
70-7910.87 (8.68-13.60)<.00110.02 (8.41-11.94)<.00110.15 (5.03-20.50)<.001
Subscription of health insuranceSelf-employed subscribers1.15 (0.99-1.34)0.0621.07 (1.01-1.14)0.0351.36 (0.94-1.96)0.100
Medical aids recipients1.47 (1.09-1.99)0.0121.37 (1.21-1.57)<.0011.14 (0.50-2.57)0.758
Income level§Quintile 40.89 (0.69-1.14)0.3600.95 (0.85-1.05)0.2980.94 (0.50-1.77)0.851
Quintile 30.87 (0.68-1.10)0.2390.89 (0.80-0.99)0.0250.65 (0.34-1.26)0.206
Quintile 20.82 (0.65-1.03)0.0840.87 (0.79-0.96)0.0040.95 (0.53-1.69)0.862
Quintile 10.73 (0.59-0.92)0.0060.82 (0.75-0.90)<.0010.83 (0.48-1.44)0.513
Hypertension1.31 (1.11-1.55)0.0011.10 (1.03-1.18)0.0041.02 (0.68-1.53)0.936
Diabetes mellitus0.94 (0.75-1.17)0.5570.99 (0.91-1.08)0.8690.99 (0.58-1.70)0.973
Dyslipidemia0.93 (0.77-1.12)0.4200.89 (0.83-0.96)0.0030.83 (0.52-1.33)0.440
Atrial fibrillation1.72 (1.28-2.31)<.0011.74 (1.55-1.96)<.0012.34 (1.20-4.55)0.012
Diagnosis of inflammatory arthritis0.99 (0.80-1.22)0.8921.11 (1.03-1.21)0.0101.12 (0.62-2.04)0.706
Use of anti-TNF agents0.80 (0.52-1.24)0.3240.88 (0.69-1.12)0.2981.49 (0.49-4.52)0.480
Use of biologic agents other than anti-TNF agents1.56 (0.50-4.90)0.4500.71 (0.49-1.02)0.0671.25 (0.45-3.44)0.669

*Reference: Men, Reference: Younger than age 50, Reference: employment based subscribers, §Reference: Quintile 5..

Multivariable model was adjusted for sex, age, subscription of health insurance, income level, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, atrial fibrillation, diagnosis of inflammatory arthritis and use of anti-TNF agents, use of biologic agents other than anti-TNF agents..



혈청양성 류마티스 관절염 환자와 그 대조군에서 뇌졸중 발생을 예측하는 위험요인을 분석하였을 때, 고령, 사회보장 유형 중 의료급여, 고혈압, 심방세동이 뇌졸중의 더 많은 발생과 연관이 있었으며, 여성이 남성에 비해, 소득수준 중 1,2,3군에 있는 환자가 5군에 있는 환자에 비해 뇌졸중의 더 적은 발생과 연관이 있었다. 성, 연령대, 사회보장유형, 소득수준, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 심방세동, 생물학적 제제 사용 여부를 보정하여 뇌졸중 발생 위험을 예측하는 다변량 분석을 했을 때, 혈청양성 류마티스 관절염은 뇌졸중의 발생과 연관이 있었다(HR 1.11, 95% CI 1.02-1.20, P=0.012). 혈청양성 류마티스 관절염 환자에서 생물학적 제제의 사용은 뇌졸중 발생과 통계적으로 유의한 결과를 보이지 않았으며(Table 2), 이러한 결과는 생물학적 제제 중 항 TNF제제와 그 이외의 생물학적 제제를 구분하여 보정하였을 때에도 동일하였다(Table 3).

건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염 환자와 그 대조군에서 뇌졸중 발생을 예측하는 위험요인을 분석하였을 때, 고령, 심방세동이 뇌졸중의 더 많은 발생과 연관이 있었으며, 여성이 남성에 비해 더 뇌졸중의 더 적은 발생과 연관이 있었다. 사회보장 유형이나 소득수준, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증은 뇌졸중의 발생과 의미있는 연관성을 보이지 않았다. 성, 연령대, 사회보장유형, 소득수준, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 심방세동, 생물학적 제제 사용 여부를 보정하여 뇌졸중 발생 위험을 예측하는 다변량 분석을 했을 때, 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염의 진단이나 이를 치료하기 위한 생물학적 제제의 사용은 뇌졸중의 발생과 연관성을 보이지 않았으며(Table 2), 이러한 결과는 생물학적 제제 중 항 TNF제제와 그 이외의 생물학적 제제를 구분하여 보정하였을 때에도 동일하였다(Table 3).

강직성 척추염의 경우 절반 이상이 50세 미만의 젊은 환자로, 10년이라는 관찰 기간 동안 뇌졸중 발생이 적을 수밖에 없는 연령 구성을 보여, 통계적인 유의성을 보여주기 어려운 한계가 있다. 이를 보완하기 위해 강직성 척추염에 한하여 각각 50세 이상, 60세 이상, 70세 이상의 환자만을 분석 대상군으로 연령대별 세부 분석을 시행하여 고령 환자군에서 뇌졸중 발생에 강직척추염이 미치는 영향을 다시 한번 분석하였으나, 고령환자군에서도 강직성 척추염 진단은 뇌졸중 발생과 관련이 없는 것으로 나왔다(Supplementary Table 6-8).

고 찰

본 연구 결과 혈청양성 류마티스 관절염 환자와 그 대조군에서 나이, 성별 및 전통적인 뇌졸중의 위험인자를 보정하였을 때, 혈청양성 류마티스 관절염의 진단은 새로운 뇌졸중의 더 많은 발생과 연관이 있었다. 생물학적 제제의 사용여부와 그 종류는 뇌졸중 발생과 통계적으로 유의한 연관이 없었다. 강직성 척추염과 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염의 진단은 새로운 뇌졸중의 발생과 통계적으로 유의한 연관을 확인하지 못하였다.

혈청양성 류마티스 관절염의 진단이 뇌졸중의 더 많은 발생과 연관을 보인 것은, 류마티스 관절염이 심뇌혈관 질환관 깊은 연관이 있다는 기존 연구 결과들과 맥락을 같이 한다고 볼 수 있다. 염증성 관절염 환자에서의 심혈관질환 위험성 증가는, 두 질환이 전통적인 위험요인을 공유하기 때문일 수도 있으며, 질병 자체의 만성염증이 혈관질환의 발생에 직접적으로 작용하기 때문일 수도 있다[22]. 이러한 혈관질환의 위험은 염증성 관절염의 질병활성도가 높을수록 더 높아진다는 보고가 있으며[23], 따라서 질병활성도를 조절하는 것이 혈관질환의 위험도를 낮추는데 도움을 줄 수 있다는 결과 보고도 있다[24]. 실제로 일부 DMARDs 및 항 TNF제제 등은 혈관질환의 위험도를 낮춘다는 보고가 있다[25-27].

다만, 이전 연구 결과에서, 류마티스 관절염 환자에서의 생물학적 제제의 투약, 그 중에서도 항 TNF제제가 뇌졸중을 비롯한 혈관질환의 위험을 낮추어 준다는 결과가 있었던 것에 반하여[26], 본 연구에서는 생물학적 제제의 투약과 뇌졸중의 발생과는 연관이 없는 것으로 나타났다. 건강보험공단 자료를 이용한 본 연구의 특성 상 전자의무기록이나 혈청검사결과 등을 포함할 수 없어, 염증성 관절염의 질병활성도를 반영할 수 없다는 것이 한계로 작용했을 수 있다. 따라서, 생물학적 제제를 사용하는 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 질병활성도가 더 높은 환자임을 반영하는 것인지, 또는 생물학적 제제 자체가 전신 염증 반응을 더 효과적으로 억제하여, 뇌졸중 발생의 위험을 낮추는 방향으로 작용하는지에 대한 후속 연구들이 필요한 부분이다.

본 연구에서 강직성 척추염과 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염은 뇌졸중의 새로운 발생과 의미 있는 연관을 발견하지 못하였다. 그 이유로 추정할 수 있는 것 중 한 가지는, 염증성 관절염에서의 만성 전신 염증 정도의 차이이다. 뇌경색의 중요한 발생원인 중 하나인 동맥경화는 혈관내피세포의 기능이상과 염증이 그 중요한 발생기전이라고 생각되고 있다[4]. 특히 염증반응은 동맥경화반의 발생 및 진행과 파열에 중요한 역할을 하며, 다양한 염증성 바이오마커들이 임상적으로 중요하게 평가되고 있다[28]. 혈관 내 염증반응은 뇌경색의 발생과 진행에 영향으로 주는 것으로 알려져 있으며, C-reactive protein 등 급성염증반응을 반영하는 바이오마커들의 농도는 뇌경색의 예후와도 밀접한 연관이 있다고 알려져 있다[29,30]. 류마티스 관절염 환자는 질병 과정에서 관절염뿐 아니라 관절 외 증상을 동반하여 폐, 심장, 신장 등 여러 장기를 침범하는 것으로 알려져 있고, 이러한 염증 자체가 심뇌혈관질화의 주요위험인자로 작용할 것으로 생각된다[22].

강직성 척추염의 경우 뇌혈관질환 발생이나 그로 인한 사망 위험과의 연관성을 보고한 이전 연구들이 있고[19,21], 강직성 척추염 환자에서 생물학적 제제 투약 또한 뇌혈관질환의 발생이나 그로 인한 사망 위험과 연관이 있다는 보고도 있었으나[19,21,27], 모든 연구에서 그 결과가 일관되지는 않았다. 본 연구에서는 강직성 척추염 진단이나, 생물학적 제제 투약 모두 뇌졸중의 발생 위험과 연관성을 보이지 못하였다. 질환의 특성상 젊은 환자가 많아 추적 기간 동안의 뇌졸중 사건의 발생이 혈청양성 류마티스 관절염에 비하여 아주 적다는 점이 통계적인 유의성을 보여주지 못한 한 가지 원인일 수 있다. 이러한 제한점을 보완하기 위해 강직성 척추염 환자와 대조군을 연령대별로 세분화하여 고령 환자군에서 다시 뇌졸중 발생 위험을 분석하였으나, 이러한 분석에서도 강직성 척추염은 뇌졸중을 발생과 통계적으로 유의한 연관은 없었다. 강직성 척추염 환자들의 뇌졸중 발생에 대해서는 환자군와 대조군을 긴 시간 동안 추적하여 뇌졸중 사건의 발생을 비교하는 후속 연구가 필요할 것으로 생각된다.

본 연구의 강점은 국민건강보험 청구자료, 특히 희귀난치성 질환에 해당하는 산정특례 상병을 이용하였기에 진단의 정확도가 높고, 해당되는 환자가 누락될 가능성이 적어 정확하고도 많은 환자를 대상으로 할 수 있었다는 점을 들 수 있다. 본 연구의 결과 중 염증성 관절염 환자와 대조군에서 이상지질혈증의 기왕력이 뇌졸중의 더 적은 발생과 연관된다는 결과는 이상지질혈증의 유무를 약제 투약 여부로 확인하였기 때문에, 약제로 인한 콜레스테롤 조절과 약 자체의 뇌졸중 예방효과를 고려하여 해석할 필요가 있다. 본 연구에서, 건선관절염 및 장질환과 관련된 관절염 환자의 경우 뇌졸중 발생 사례수가 적어 통계학적 유의성을 확보하기 어려운 한계가 있다. 이 질환과 뇌졸중 발생의 관계에 대해서는 향후 장기적인 추적을 통하여 더 나은 근거들이 축적될 것으로 기대한다.

ACKNOWLEDGEMENT

This work was supported by National Health Insurance Service (NHIS) Ilsan Hospital grant (2021-20-012).

CONFLICT OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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December 2022, 23 (2)