1998년 실데나필이라는 경구복용 발기부전 치료 약물이 개발되면서 발기부전치료영역의 큰 변화가 시작되었다[1]. 약물의 작용기전은 음경해면체 평활근세포의 인산화가수분해효소 5형을 억제하는 원리로 탄생하였다[2]. 실데나필의 효과는 대단히 만족스러워서, 다수의 연구에서 발기부전 개선효과가 유의함을 보고하였다.

국내에서도 발기부전 환자의 1차치료제로서 효과가 우수하여 널리 사용되었으며, 특히 2012년부터는 약물의 특허권이 만료되기 시작하여 2015년 이후 대부분의 약물을 제네릭으로 이용할 수 있게 되었고, 현재 국내에서는 100여종 이상의 복제약들이 출시되어 있다. 그러나 상품명만 많을 뿐 성분명에 따른 분류를 적용하면 국내에서 이용가능한 Phophodiesterase type 5 inhibitors (PDE5I)는 실데나필, 타달라필, 발데나필, 어바나필, 우데나필, 미로데나필이 있다(Table 1) [3].

Table 1 . Oral erectile dysfunction medicines classified by ingredient name in Korea.

Ingredient	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil	Avanafil	Udenafil	Mirodenafil
Brand name	ViagraⓇ	CialisⓇ	LevitraⓇ	StendraⓇ	ZydenaⓇ	MvixⓇ
Introduction time	1998 FDA	2003 FDA	2003 FDA	2012 FDA	2005	2011
Manufacturer	Pfizer	Lilly	Bayer	Metuchen	Dong-A	SK chemicals
Formula	C22H30N6O4S	C22H19N3O4	C23H32N6O4S	C23H26ClN7O3	C25H36N6O4S	C26H37N5O5S
T max	0.95 hr	2 hr	0.8 hr	0.75 hr	0.76 hr	1.4 hr
T 1/2	3.98 hr	17.5 hr	4.7 hr	5.1 hr	9.88 hr	2.5 hr

FDA, Food and Drug Administration..

PDE5I를 이용한 치료방법들이 점점 더 발전하면서 복용방법에 있어서 매일복용요법, 복합요법, 기존치료법과의 병합요법등이 발표되었고, 약물형태에 있어서도 필름형, 과립형, 젤리형 등이 출시되어 다양한 치료적 선택을 할 수 있게 되었다.

또한, 남성이외에 여성의 성기능장애에 대한 연구들이 이루어지면서 일부에서 개선효과들이 보고되었고, 발기부전 질환이외의 알츠하이머 질환, 심장질환, 불임 등에서 다양한 질환의 치료제로 연구가 되고 있다.

여기서는 경구복용 발기부전치료제의 작용기전, 부작용, 다양한 복용방법, 병합약물들, 타 질환치료제로서의 효과 등을 간략히 논의하고자 한다.

1. PDE5I의 작용 기전

발기의 핵심기전은 음경해면체의 평활 근육이 이완되는데 있다. 평활 근육이 이완되면 해면체내 압력이 낮아지면서 동맥혈류가 더 많이 유입되어지고 압력이 오르면서 정맥을 눌러서 정맥혈류의 유출을 차단시켜 해면체내 혈액이 가득 차게 되면서 발기가 유지되는 것이다[4]. 이 과정에서 인산화가수분해효소(phosphodiesterase)는 고리형 구아노신 일인산(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)을 5`cGMP 로 분해시켜서 발기상태의 소멸에 관여하게 되는데 5형 인산화가수분해효소가 주된 역할을 한다. 이 효소의 작용을 억제하면 발기의 소실이 억제되고 발기부전 증상을 개선시키는 효과로 나타나는 것이다. 반드시 음경해면체 조직이 정상적으로 있어야 하며 적절한 성적자극이 유도되어야 함을 의미하는 것이기도 하다.

2. PDE5I의 부작용

실데나필 등의 PDE5I의 대표적인 부작용으로는 두통, 홍조, 소화장애, 코막힘, 시야장애, 설사, 현기증, 관절통등이 보고되어지고 있다[5]. PDE5I와 질산염제재가 함유된 약물과의 병용투여는 심장질환이 있는 환자에게 치명적인 문제를 초래할 수 있으므로 절대금기이다[6]. 질산염은 심근경색 치료약물에 많이 포함되어 있어서 항시 주의가 필요하다. 미국 식품의약국 조사 결과 PDE5I 복용자 6백만명 중 사망자 130건의 사인은 심근경색과 심장마비가 가장 많았으며, 이는 병용투여로 인한 위험성을 간접적으로 제시한 것이다(Table 2) [7].

Table 2 . Causes of death associated with sildenafil treatment in the United States* [7].

Causes of death	Deaths
Myocardial infarction (diagnosed or suspicious)	41
Cardiac arrest	27
Heart disease	6
Coronary disease	3
Stroke	3
Murdered and drowned	2
Unknown	48
Total	130

*Deaths reported to the US Food and Drug Administration between March and November 1998, when doses of 25-100 mg were prescribed to 6 million outpatients..

3. PDE5I의 다양한 제형

기존의 물과 함께 삼키는 제형이외에 저작해서 먹을 수 있는 형태의 약물이 출시되었고 편의성이 있다고 판단되며, 기존제형과 동등한 효과를 낼 수 있는 것으로 보고되었다[8]. 오히려 저작해서 먹을 수 있는 제형이 약물의 쓴맛을 없애는 기술을 적용시켜서 복용하기 좋다는 의견도 제시하였다. 그 외에도 필름형, 과립형 등의 제형이 나와있으며, 국내에는 2015년 외국계 회사의 PDE5I 약물의 특허가 만료되는 시점 이후에 많은 종류의 제네릭 약물들이 출시되어 있다.

4. PDE5I의 복합요법

발기부전에 대한 치료목적으로 필요시 PDE5I를 복용했으나 효과가 부족한 경우에 추가 복용에 대한 연구도 나와있으며, 실데나필, 발데나필, 타달라필을 필요시 복용했던 환자에게 추가로 더해서 타달라필 2.5-5 mg을 매일 복용케 하였더니 발기기능이 크게 향상되었다[9]. 또한, 성선기능저하증 환자에서 남성호르몬 보충요법과 타달라필에 대한 병합요법에 대한 연구들도 있었고 안전하면서도 만족스러운 결과를 보였다[10].

5. PDE5I의 배뇨장애 및 결석제거 개선효과

PDE5I의 용량을 줄여서 매일 복용하는 방법이 제시되면서 배뇨장애 개선효과가 있다는 보고가 발표되기 시작하였다. 특히, 타달라필 5 mg 매일 복용시 배뇨장애 개선효과와 더불어 발기부전치료 효과가 동시에 나타난다는 보고가 있었고 기존의 배뇨장애 치료 약물과 같이 복용하였을 때도 발기부전 개선효과가 있다고 하였다[11].

전립선비대증 및 과민성 방광의 치료제로 쓰이고 있는 a1a-차단제와의 병합요법에 대한 연구결과에서는 배뇨곤란과 발기부전 개선에 효과가 있으며, 약물 중단이후에도 개선된 상태를 유지할 수 있지만, 병용요법시 단독요법보다 두통, 현기증, 홍조, 코막힘, 근육통 등을 주의해야한다고 했다[12].

신장결석을 체외충격파 쇄석기로 제거하고 남은 잔석을 제거하기 위해 a1a-차단제와 타달라필을 이용한 연구도 있었다. 요관에도 a1a, a1d, PDE 1, 2, 4 및 5형 수용체가 발견되어진다는 결과를 근거로 병용요법이 잔석제거에 효과가 있을 것이라는 가설을 제시한 것이다. 결과는 유의하지 않았으나 결석청소율을 증가시켜 향후 이중맹검, 무작위 대조연구의 필요성을 주장하였다[13].

6. 발기부전의 위험인자와 PDE5I의 대사증후군, 심장질환, 당뇨병과의 관계

국내 연구 결과, 20-30대에는 우울증과 파트너와의 대화부족이, 40-60대에는 고혈압, 당뇨, 흡연, 음주가 발기부전의 위험인자로 보고되었다[14].

또한, 고령의 발기부전에서는 많은 위험인자들이 심장질환과 대사증후군의 위험인자와 겹치게 되면서 발기부전이 심장질환의 독립적인 위험인자로 고려되어져야 한다는 주장이 제기되었다[15]. 따라서, 발기부전을 호소하는 환자들에게 심장질환 및 대사증후군에 대한 검사를 하는 지침을 마련하는 연구가 필요하다.

반면, 2002년 실데나필의 심장보호효과가 있다는 보고가 나온 이후 PDE5I가 심근허혈, 당뇨병성 심근병증, 심장비대와 같은 심장질환에서 심장을 보호하는 효과가 있다는 결과들도 발표되었다[16].

또한, PDE5I는 당뇨병성 혈관병증에 대한 예방에 대해 효과가 있다는 연구도 나오고 있다. 혈관의 손상은 내피세포의 기능장애로 인하여 발생하는데 실데나필을 사용한 후 내피기능 개선척도인 flow-mediated dilatation (FMD)이 개선되었다는 보고[17]와 급만성 당뇨병성 혈관병증 환자에서 실데나필이 혈관 내피세포 기능을 유의하게 개선하였다는 보고들이 있다[18].

7. PDE5I의 여성성기능장애 치료효과

2016년 PDE5I를 여성성기능 장애의 치료에 이용한 관련 논문들을 메타분석한 결과가 발표되었다[19]. 총 578편을 확인하여 이중에서 14편을 선택 분석하여 결과를 제시하였다. 여성의 성기능장애는 성욕, 성각성, 성오르가즘, 성만족도 장애로 나누어지는데 아형분류에 따라 세분화하였고 환자군도 단순성기능장애, 당뇨병, 척수손상, 항우울제 복용관련 장애로 나누어서 분석하였다. 약물로는 실데나필을 치료제로 이용한 경우가 많았으며 폐경의 환자에게는 여성 및 남성호르몬 보충요법을 병행하여 시행한 경우도 있었다. 결과는 여성의 성기능장애에도 PDE5I가 효과적인 선택적치료방법이 될 수 있다는 것과 부작용으로는 두통, 오심, 홍조, 시야 장애 등이 발생하는 것으로 조사되었다.

8. PDE5I의 혈관성 치매 및 알츠하이머병 치료효과

치매는 전세계적으로 고령화사회화가 진행되면서 유병률이 높아지게 되었고 많은 국가들이 예산과 인력을 투자하여 연구하고 있는 분야이다.

최근 실데나필이 혈관성 치매 및 알츠하이머병의 발병위험을 줄일 수 있다는 보고가 이루어 지고 있다[20]. 타달라필은 기본적으로 혈관확장의 효과를 나타내기 때문에 대뇌의 혈관에 작용하여 혈류량을 증가시켜 혈관성 치매에 치료효과를 보일 수도 있다는 가설에서 출발한다. 특히, 대뇌내의 작은 혈관의 이상은 뇌졸중과 치매를 유발하는 원인으로 알려져 있다. 타달라필을 복용한 환자군은 투약 3시간 이후 대뇌 내 미세혈관의 관류량 증가로 혈액 공급을 개선시키는 효과를 보였지만, 장기간 연구의 필요성이 있음을 주장하였다[21].

또한, PDE5I가 알츠하이머병 치료에도 효과가 있다는 보고들이 있다[22]. 알츠하이머병의 특징적인 기전 중 하나는 아밀로이드 베타(amyloid-b, Ab) 펩타이드 분비 증가와 뇌내 축적이다. 우리 몸에는 Ab 분비에 관여하는 효소인 b-secretase 1 (BACE1)를 억제시키는 보조활성인자인 peroxisome proliferator-activated receptor-g coactivator 1a (PGC1a)가 있으며, PDE5I가 이 물질의 발현을 촉진시켜 Ab 생산을 줄이는 것으로 알려져 있다. 또한, 알츠하이머병의 특징인 미토콘드리아 기능장애에 대해서도, 실데나필이 PGC1a를 통해 미토콘드리아 생합성 및 항산화작용을 활성화시켜 질병의 진행을 늦출 수 있다는 것이다[22].

9. PDE5I와 Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 감염 환자의 치료

PDE5I는 고혈압치료제로서 개발되어진 물질이므로 기본적으로 혈관이완작용이 있다. 이를 이용하여 COVID-19 감염환자의 치료에 이용한 연구가 발표되었다[23-25]. COVID-19 감염으로 인한 폐질환 발병 시 환자의 폐에서 환기-관류문제가 발생하여 호흡곤란이 유발되는데 이러한 폐혈관의 관류 문제를 경구복용 PDE5I로 치료해보고자 시도하였다. 통계학적으로 의미있는 결과는 아니였지만 실데나필을 복용한 군이 위약투약군에 비해 기관절개술을 통한 기계적호흡 유지비율을 감소시킨 결과를 보고하였다[23]. 또한 COVID-19 감염으로 인한 폐렴에서 폐 섬유화가 진행되면 폐동맥 고혈압이 발생하거나 우심방 부전으로 발전하게 되는데 이러한 경우에 산화질소를 흡입하게 해주면 폐혈관 확장, 항염증작용, 항바이러스 작용까지도 기대해 볼 수 있다는 발표가 있었고[24], 이러한 원리에서 실데나필이 혈관내피세포의 산화질소를 증가시켜 폐섬유화로 진행된 환자에게 치료제로서 쓰일 수 있음을 보고하였다[25].

대상환자수가 적고 단기간연구의 한계가 있지만 경구복용약물을 통해 폐질환 악화를 늦추고 개선시킬 수 있다는 장점으로 주목받고 있다.

10. PDE5I의 불임 치료 효과

정자무력증의 불임환자에 실데나필을 이용한 연구가 있었다[26]. 실데나필의 혈액 및 정액 내 농도는 복용 후 90분에 최대치에 도달하지만, 인체 내 미세조직 내 농도는 복용 후 수시간까지도 남아있으므로, 실데나필이 정자무력증 불임환자에서 정자기능에 대한 영향력이 있을 것이라는 가설을 세우고 연구를 시작하였다. 경구복용 실데나필로 정자의 활동성이 증가된 결과를 발표하였으나 통계학적 유의성은 없었다. 그러나 장기적으로 투약치료 후에 정자활동성 개선에 대한 효과를 연구해볼 필요성을 주장하였다. 기전으로 제시한 부분은 실데나필은 PDE5라는 효소작용을 억제하는 약물이므로 정자에 직접 작용하여 불임개선효과가 있다는 가설은 그 타당성이 떨어진다. 오히려 미토콘드리아 기능개선과 산소활성도를 증가시켜 정자의 활동성에 기여한 바를 조사하는 것이 타당하다[27].

11. PDE5I와 심장이식 후 치료

심장이식 후 주요 부작용 중 하나가 우심실 부전이다. 특히 이식 전 폐동맥 고혈압이 있었던 환자에게서 문제가 되는 것으로 알려졌다. 폐동맥 고혈압이 있는 환자의 심장이식수술 가능성여부를 판단하기 위한 사전 검사 방법으로 sodium nitroprusside를 투여하거나 산화질소를 흡입시켜서 폐동맥 고혈압이 조절되는가 여부로 수술 후 성공가능성을 예측하게 된다. 조절되지 않는 환자를 대상으로 실데나필을 복용시켜 폐동맥고혈압 개선효과를 통해 심장이식 후보자로의 가능성을 높일 수 있는 연구들이 진행되었고 문헌고찰을 통해 추가연구의 가능성이 필요하다고 보고하였다[28].

경구복용 발기부전치료제의 다양한 임상적 치료시도가 이루어지고 있는 시점에서 약물에 대한 이해는 필수적이다. 부작용 및 금기사항을 확인하여 안전하게 처방하는 것이 중요하며, 발기부전치료 목적 외에도 다양한 질환에 적용시키기 위해 장기적인 연구가 이루어져야 할 것이다. 간편하게 경구복용만으로 심장 및 폐질환에 대한 적응증을 확대시킬 수 있다는 가능성에 주목할 필요도 있겠다.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.