2019년 국가 암 등록 통계자료에 의하면 한국 내 간암의 연령표준화 발생률은 전체 암 중 7위를 차지한다. 특히 남성에서는 연령표준화 발생률은 2019년 기준 10만 명당 25.7명으로 전체 암 중 5위에 해당하며, 일본, 미국, 영국의 연령표준화 발생률을 비교해 볼 때 가장 높은 순위를 나타내었다[1]. 간암은 초기에는 무증상인 경우가 많아 발견 당시에는 완치가 어려운 병기인 경우가 많다. 비교적 조기에 발견될 경우 수술적 치료인 간절제술이나 간이식, 또는 고주파치료 등의 근치적인 치료를 받을 수 있다. 하지만, 진행성 병기에서는 대개 수술은 불가능하며, 전신 항암 요법과 같은 비근치적 보조 치료를 받게 된다. 따라서, 간암 환자의 치료율을 높이고 생존 기간을 향상시키기 위해서는 고위험군을 선정하여 이들에 대한 조기 선별 검사를 하는 것이 필수적이며, 국가 차원으로 간암 조기 선별을 위해 간초음파검사 및 알파 태아 단백(alpha-fetoprotein; a-FP) 등의 선별검사를 진행하고 있다[2,3].

또한, 간암의 조기 진단을 위해 각국에서는 예측 모형을 개발하고 있다. 기존 연구들은 주로 전통적 고위험 군인 B형 간염, C형 간염, 간경화 환자군의 간암 발생을 예측하였는데, 타이완과 홍콩에서는 18세 이상의 국가 건강 보험 연구 데이터베이스 자료로 간암 예측 모형을 개발하였다[4]. 이 예측 모형에서는 항바이러스제 치료를 받은 B형 간염 환자를 대상으로 간암 발생을 예측하는 CAMD (Cirrhosis, Age, Male, and Diabetes) 점수를 계산하였다[4]. 하지만, 이러한 기존 전통적 고위험군 만을 대상으로 한 연구는 몇 가지 한계점이 있다. 첫째, 만성 B형 간염, 만성 C형 간염에 대한 항바이러스 치료제의 발달로 인해 완치되는 환자가 늘어나고 있다[5,6]. 둘째, B형 간염의 백신접종이 전세계적으로 확산되고 있어, 만성 B형 간염 유병률이 근본적으로 줄어들고 있다[7,8]. 세번째, 간경화까지 진행되지 않은 지방간 환자의 수가 증가하고 있으며, 이 환자군들은 기존 고위험군에 포함되지 않아 이 군들에 대한 연구가 구체적으로 필요하다.

이에 본 연구에서는 전국민 건강보험 가입으로 인해 대규모의 대상자가 확보된 국민건강보험공단의 자료를 활용하여 간암 발생에 대한 전통적 위험 요인을 제외한 다른 위험인자를 확인해보고자 이 연구를 진행하였다.

1. 연구 대상

2009년 국가 건강 검진 참가자 전체 자료 중 이상치 상위 및 하위 1%와 결측치 자료, 또한 2004년부터 2008년간 암 진단코드를 받은 대상자는 분석에서 제외하였다(n=8,706,575). 그중 간암 검진의 전통적 고위험군인 만성 B형 간염, C형 간염 및 간경화 환자 1,452,117명의 자료를 제외하여 최종적으로 7,254,458명이 선정되었다. 이들을 대상으로 2009년부터 2018년까지 총 10년간의 간암 발생 여부를 분석하였으며, 간암의 발생은 간암 주상병코드(국제 질병 분류 기호 C22.0)를 기준으로 하였다(Figure 1).

Figure 1. Flow chart of study populations.

2. 자료 개요 - 국민 건강 보험 청구 데이터베이스

본 연구에서 이용한 국민건강보험공단 맞춤형 데이터베이스(NHIS-2021-1-472)는 2009년부터 국가 건강 검진을 시행한 8,706,575명에 대하여 연구 목적에 필요한 변수를 신청하여 활용하였다. 데이터베이스 항목 중 보험 자격 및 건강보험료, 사망, 진료명세서 일반내역 테이블(T20), 진료명세서 상세내역 테이블(T30), 처방전 교부상세 테이블(T60) 관련 자료, 국가 건강 검진 및 암검진 문진표 상의 생활습관, 동반질환/과거력, 검진 결과 등을 분석 대상으로 하였다.

3. 분석에 포함될 변수

과거 예측모형에서 사용된 위험 요소들 중 국민건강보험 데이터에 존재하는 변수들을 본 연구에 포함시켰다. 나이, 성별, 경제수준, 허리둘레, 체중, 총콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C), 중성지방, 지방간 지표(fatty liver index; FLI), 고혈압 유무, 당뇨병 유무, 그리고 흡연, 음주, 운동 등이 독립 변수로 선정되었다.

나이는 40세 미만, 40-49세, 50-59세, 60-69세, 70-79세, 80세 이상으로 구분하였다, 경제수준은 의료급여층과 일반보험 대상자를 4분위하여 구분하였다. 당뇨병은 공복혈당 126 mg/dL 이상 또는 설문지에 의사에게 당뇨병 진단받은 경우로 정의하였고, 고혈압은 수축기 140 mmHg이상 또는 이완기 90 mmHg 이상 또는 설문지 상 고혈압을 진단받은 경우로 정의하였다. 지방간 정도를 예측하는 FLI는 체질량지수, 허리 둘레, 감마 지티피, 중성지방을 이용하여 계산하였다[3].

생활습관은 다음과 같이 분류하였다. 1) 흡연여부는 비흡연, 과거 흡연, 현재 흡연 세 가지로 분류하였다. 2) 음주의 경우 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO) 권고 기준에 따라 평균 하루 섭취 알코올 용량(A×50 ml (소주 한 잔 용량)×0.22 (소주 도수)×0.8 (알코올 함량비)×B/7으로 계산, A: 하루 섭취하는 잔 수, B: 1주일에 마시는 횟수)을 분류하였다. 남자의 경우 하루 섭취 알코올 용량이 40 g 미만인 경우 저위험군으로, 40 g 이상 60 g 미만은 중위험군, 60 g 이상은 고위험군으로 분류하였고, 여자는 20 g 미만, 20 g 이상 40 g 미만, 40 g 이상을 각각 저위험, 중위험, 고위험군으로 분류하였다. 3) 신체활동량은 WHO에서 제공하는 국제신체활동 설문지-한글판(International Physical Activity Question-naire-Korean, IPAQ-K) 기준에 의해 분류하였다. 대사 당량(Metabolic Equivalent of Task, MET)에 따라 ≤599, 600-2999, ≥3000 MET×분을 각각 저강도, 중등도, 고강도 활동군으로 분류하였다. 설문지에 따라 격렬한 신체활동을 한 시간 이상 한 경우 주당 횟수×8.0 MET×60분으로 계산하고, 중등강도 신체활동을 한 시간 이상 한 경우 주당 횟수×4.0 MET×60분으로 계산, 저강도 활동을 30분 이상 한 경우 걷기 주당 횟수×3.3 MET×30분으로 계산하였다.

4. 분석방법

연속 변수 및 범주형 변수는 평균과 표준편차 혹은 n (%)로 표시하였다. 또한, 암 발생 여부에 따른 대상자의 기본적 특성 차이는 chi-squared test 혹은 student t-test를 이용하여 분석하였다. 콕스 회귀분석을 이용하여 암 과거력이 없는 대상자에서 10년간의 간암 발생에 대한 다변량 분석의 위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간을 구하였으며, P<0.05인 경우 유의한 것으로 간주하였다. 대상자의 사회경제적특성, 기저질환, 검진결과, 생활습관에 관한 변수를 모두 관심변수로 활용하였으며, 다변량 분석의 특성상 각각의 변수가 타변수를 보정하는 역할을 하였다. 본 연구에서 통계분석은 SAS 프로그램 버전 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)를 사용하였으며, 국민건강보험공단 일산병원 기관생명윤리위원회로부터 승인을 받았다(NHIMC2021-03-011).

전체 대상자 7,254,458명 중 0.69%인 50,277명에서 10년간의 추적기간 중 간암이 발생하였으며, 남성(0.79%)이 여성(0.57%)보다 높은 발생률을 보였으며(P<.0001), 나이는 70대에서 1.16%로 가장 많이 발생하였다. 경제 수준은 의료 급여대상자(0.83%)와 의료 보험 상위 4분위(0.78%), 기저에 당뇨(1.17%), 고혈압(0.83%)이 있는 경우 간암 발생이 높았다(P<.0001). 간암 발생 군에서 평균 체중, 허리둘레가 유의하게 높았으며, 총 콜레스테롤, HDL-C, LDL-C가 유의하게 낮고, 중성지방과 FLI가 유의하게 높았다(P<.0001). 또한, 생활습관의 경우 흡연력과 고위험 음주력이 있는 경우, 신체활동량이 낮은 경우 간암 발생이 높았다(Table 1).

Table 1 . Baseline characteristics of study populations.

	Liver cancer
	Nonoccurrence	Occurrence	P-value
	n (%) or Mean±SD
Age
<40	2,406,343 (99.67%)	7,862 (0.33%)	<.0001
40-49	1,983,490 (99.37%)	12,609 (0.63%)
50-59	1,458,925 (99.04%)	14,187 (0.96%)
60-69	881,922 (98.86%)	10,201 (1.14%)
70-79	412,551 (98.84%)	4,838 (1.16%)
80	60,950 (99.06%)	580 (0.94%)
Sex
Male	3,977,756 (99.21%)	31,696 (0.79%)	<.0001
Female	3,226,425 (99.43%)	18,581 (0.57%)
Economic status
4th of medical insurance quartile	2,060,066 (99.22%)	16,218 (0.78%)	<.0001
3rd	1,544,484 (99.33%)	10,418 (0.67%)
2nd	2,042,740 (99.38%)	12,769 (0.62%)
1st	1,545,160 (99.31%)	10,774 (0.69%)
Medical Aid	11,731 (99.17%)	98 (0.83%)
Hypertension
No	5,730,563 (99.38%)	35,820 (0.62%)	<.0001
Yes	1,473,618 (99.03%)	14,457 (0.97%)
Diabetes mellitus
Normal	6,218,989 (99.36%)	40,078 (0.64%)	<.0001
Impaired fasting glucose	516,673 (99.11%)	4,657 (0.89%)
Yes	468,519 (98.83%)	5,542 (1.17%)
Weight (kg)	63.56±10.48	64.31±10.12	<.0001
Waist circumference (cm)	79.67±8.17	81.71±7.96	<.0001
Total cholesterol (mg/dL)	194.5±33.24	193±33.63	<.0001
TG (mg/dL)	126.7±74.35	127.5±73.4	<.0001
HDL-C (mg/dL)	55±12.79	54.43±12.95	<.0001
LDL-C (mg/dL)	113.9±30.61	112.8±31.23	<.0001
FLI	25.14±21.61	31.87±23.42	<.0001
Smoking
Non-smoker	4,264,355 (99.37%)	26,903 (0.63%)	<.0001
Current smoker	2,939,826 (99.21%)	23,374 (0.79%)
Alcohol
Non-drinker	3,677,591 (99.31%)	25,513 (0.69%)	<.0001
Low-risk drinker	3,130,202 (99.34%)	20,909 (0.66%)
Medium-risk drinker	234,752 (99.21%)	1,859 (0.79%)
High-risk drinker	161,636 (98.78%)	1,996 (1.22%)
Physical activity
Inactive group	3,676,031 (99.30%)	26,027 (0.70%)	<.0001
Active group	3,528,150 (99.32%)	24,250 (0.68%)
Total	7,204,181 (99.31%)	50,277 (0.69%)

SD, standard deviation; TG, triglyceride; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; FLI, fatty liver index..

콕스 회귀분석 결과 전통적 위험군을 제외한 군의 간암 발생 예측에서는 나이가 가장 강력한 위험비를 나타냈다. 40세 미만에 비하여 80세 이상은 HR이 4.016 (95% 신뢰구간: 3.906-4.415, P<.0001)이고, 여성의 HR은 0.679 (0.642-0.717, P<.0001)였으나, 경제수준은 유의한 연관성이 없었다. 고혈압의 유무는 연관성이 없었으나 정상 혈당군에 비해 공복혈당장애군은 HR이 1.047 (1.007-1.087, P<0.035), 당뇨군은 1.193 (1.160-1.227, P<.0001)으로 나타났다. 몸무게(kg), 허리둘레(cm)의 HR은 각각 0.988 (0.987-0.990, P<.0001), 0.986 (0.986-0.983, P<.001)로, 몸무게와 허리둘레 증가에 따라 낮은 간암 발생을 보였다. 생활 습관에 대해서는 흡연자는 비흡연자에 비해 HR이 1.097 (1.066-1.129, P<.0001), 비음주자에 비해 고위험 음주군은 HR이 1.310 (1.260-1.361, P<.0001)로 흡연과 음주는 간암 발생 위험과 유의한 연관성이 있었지만, 신체활동량은 유의한 연관성을 보이지 않았다. 지방간 정도를 예측하는 FLI의 HR은 1.018 (1.071-1.019, P<.0001) 이어 FLI가 증가할수록 높은 간암 발생의 위험을 보였다(Table 2).

Table 2 . Risk factors of liver cancer by Cox regression.

	Hazard Ratio	95% Confidence interval		P-value
		Low	High
Age
<40	1	-	-
40-49	1.966	1.934	1.999	<0.0001
50-59	2.970	2.932	3.007	<0.0001
60-69	3.580	3.542	3.618	<0.0001
70-79	3.887	3.834	3.941	<0.0001
80	4.016	3.906	4.125	<0.0001
Sex
Male	1	-	-
Female	0.679	0.642	0.717	<0.0001
Economic status
4th of medical insurance quartile	1	-	-
3rd	0.985	0.954	1.016	0.322
2nd	0.983	0.954	1.012	0.253
1st	0.992	0.967	1.018	0.566
Medical Aid	0.931	0.648	1.215	0.747
Hypertension
No	1	-	-
Yes	0.992	0.970	1.014	0.614
DM
No	1	-	-
Impaired fasting glucose	1.047	1.007	1.087	0.035
Yes	1.193	1.160	1.227	<0.0001
Weight (kg)	0.988	0.987	0.990	<0.0001
Waist circumference (cm)	0.986	0.983	0.988	<0.0001
Hypercholesterolemia
No	1	-	-
Yes	0.674	0.646	0.703	<0.0001
Smoking
Non-smoker	1	-	-
Current smoker	1.097	1.066	1.129	<0.0001
Alcohol
Non-drinker	1	-	-
Low-risk drinker	0.949	0.922	0.976	0.000
Medium-risk drinker	1.024	0.972	1.076	0.205
High-risk drinker	1.310	1.260	1.361	<0.0001
Physical activity
Inactive group	1	-	-
Active group	1.003	0.982	1.024	0.870
FLI (point)	1.018	1.017	1.019	<0.0001

DM, diabetes mellitus; FLI, Fatty liver index..

이 연구는 대규모 대상자들에 대한 분석을 통해 전통적 위험인자인 바이러스성 간염과 간경화를 제외한 인구사회학적 특성, 생활습관 및 대사성 질환 등과 간암 발생 위험의 연관성을 확인하였다.

이제까지 간암 위험인자를 확인하기 위한 여러 연구들이 국가별로 진행되어 왔다. 캐나다의 간 센터에서는 간경화로 예상되는 인원 대상으로 코호트 연구를 진행하여 10년간 간암을 발생률을 예측하는 모형을 구축하였다[9]. 미국에서는 국립 간 이식 센터 대기자 자료에 대한 코호트 구축을 통해 10년 간 간암이 발생을 예측하는 모형을 개발하였다[10]. 국내에서는 1990년-1998년까지 만성 간질환을 가진 환자 4339명을 추적 관찰하여 간암의 위험인자와 간암 발생의 상관성을 분석하였다[11]. 이러한 연구들에 근거하여 각 국가에서는 B형 간염, C형 간염 그리고 간경화 환자에 대해서 가이드라인들을 지속해서 만들어 오고 있다[12,13]. 국내에서는 B형 간염, C형 간염, 간경변을 가진 사람들을 ‘간암 검진 대상자’에 포함하여 정기적으로 검진을 받도록 하고 있다. 하지만, 이러한 전통적인 고위험군을 제외하고도 간암이 발생할 수 있기 때문에 이들에 대한 관리가 필요하다.

본 연구 결과 간암 발생에 대해서 나이가 가장 강력한 위험비를 보였으며, 특히 40세 미만과 비교할 때 80세 이상에서는 그 위험도가 약 4배 증가하였다. 모든 암은 나이에 따라 그 발생이 증가되는 것으로 알려져 있으며, 국내 통계를 통해서도 확인 가능하다[1]. 노화에 의한 세포 미세환경의 변화는 종양 진행에 큰 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[14]. 간암의 알려진 위험군이 아니라고 할지라도 나이가 드는 것 자체 만으로 간암 발병 위험이 증가한다는 것은 노인 인구에서 간암 조기 검진의 유효성과 경제성 등에 대한 평가의 필요성을 제시한다.

여성은 간암 발생의 낮은 위험을 보였다. 국내 암 발생 통계에서도 여성은 남성보다 간암 발생률이 낮았으며[1], 성호르몬 레벨의 차이와 성호르몬 관련 유전자 표현의 차이가 이러한 차이를 유발한다고 설명되고 있다[15].

또한, 대사성 질환과의 연관성에 대해서 본 연구에서는 공복혈당장애와 당뇨병은 간암 발생 위험을 증가시켰다. 인슐린 저항성은 지방 세포를 리모델링하고 장내 세균을 변형시키고, 산화스트레스를 증가시키는 등의 기전에 의해 간암 발병과 연관이 있다고 알려져 있다[16]. 또한, 일반적으로 비만은 대사성 질환의 하나로 마찬가지로 비알코올성 지방간을 유발하여 간암 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다[16,17]. 하지만, 본 연구 결과에서는 반대의 결과인 체중과 허리둘레에 대해서는 음의 연관성을 보였다. 보정에 포함된 변수에 의해 이러한 결과가 나타날 수도 있으며, FLI 가 포함된 것이 영향을 미쳤을 수도 있다. 또한, 연구 등록 당시 간암으로 진단되지는 않았지만 기존에 간암 발병으로 인한 체중 감소가 있었던 경우 등도 원인으로 고려해 볼 수 있다. 향후 미진단 간암 환자 포함 가능성을 배제한 연구 디자인을 통한 추가 분석이나, 유전적 요인이나 기타 분석에 포함되지 않은 변수 등을 포함한 전향적 분석을 통한 위험 예측 모형 연구를 통해 확인해 볼 필요가 있다.

FLI는 지방간을 예측하는 인자로[3], 본 연구에서 FLI는 유의미한 간암 발생의 위험 요인으로 밝혀졌다. 최근 간경화까지 진행되지 않은 미세 섬유화나 지방간, 알코올성 간질환 등은 계속 늘어나는 추세이며[18-21], 간경변이 없는 비알코올성 지방간의 환자에서 간세포암이 발생할 수 있다는 연구 결과들이 발표되었다[22].

음주의 경우 고위험 음주군에서 유의한 간암 발생의 위험을 보였다. 음주와 간암의 위험에 대한개념은 대중적으로도 잘 알려져 있기는 하다. 또한 보건학적으로는 적정 음주가 권장되고 있다. 하지만, 한국의 음주 문화 상 잘 지켜지지 않고 있는 현실이며, 절주에 대한 지속적인 교육 및 홍보가 필요하다. 특히, 알코올의 대사 중간산물인 아세트알데히드는 1군 발암물질로 알려져 있기 때문에 WHO는 최근 발표에서 이제 안전한 알코올 섭취란 없으며, 특히 암 예방의 목적으로는 1잔의 술도 시작하지 않을 것을 권장하고 있다[23].

이 연구의 제한점은 다음과 같다. 이 연구는 기존의 자료를 이용하여 후향적으로 분석하였기 때문에 분석 사용 변수에 제한이 있으며, 유전적 요인 등은 분석하지 못하였다. 또한, 생활습관과 질병력은 설문 기반 응답을 기준으로 조사되었기 때문에 과소 혹은 과대평가되었을 가능성이 있다. 또한, 건강보험 청구 자료에서 진단명의 누락이나 오류 등이 발생할 가능성이 있다. 그리고, 앞서 서술하였듯 미진단 간암 환자를 제외하지 못한 것이 결과에 영향을 미칠 수 있다. 그럼에도 불구하고, 전국민 건강보험 가입으로 인해 누락율이 낮은 국민 건강 보험 자료를 결합한 대규모 자료 분석이기에 그 가치가 있다고 할 수 있다.

결론적으로 전통적 고위험군인 바이러스 간염과 간경화가 없는 대상자에서 나이, 남성, 당뇨, 흡연, 고위험음주가 간암 발생의 고위험군으로 밝혀졌으며, 특히 이들에 대한 보건학적 관심이 필요하겠다. 이 연구 결과는 현재 국가 차원에서 관리 받는 전통적인 간암 위험 인자를 가진 대상군 이외에도 간암이 발생할 수 있음을 경고하며, 이들에 대한 관리 가이드라인의 필요성과 국민들에게 도움이 되는 교육 메시지를 제공할 근거가 될 수 있을 것이다. 추후 제한점을 보완한 연구 디자인을 통한 추가 분석 및 간암 발생과 연관이 있는 유전적 요인 및 보다 다양한 변수를 포함한 전향적 분석을 통한 확인이 필요하다.

Fund of Research Institute of NHIMC Ilsan Hospital.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.