나이관련 황반변성은 노인 실명의 가장 큰 원인으로 알려져 있는 질환으로 나이가 증가할수록 그 유병률이 증가한다[1]. 미국에서 2005년-2008년에 시행된 국민건강영양조사(National Health and Nutrition Examination Survey)에 따르면 40세 이상의 나이관련 황반변성의 유병률은 6.5%이며, 40세-59세의 유병률은 2.8%, 60세 이상에서는 13.4%로 보고되었다[2]. 국내에서 2008년-2011년에 시행된 국민건강영양조사의 결과, 40세 이상에서의 유병률은 6.6%로 조사되었다[3]. 나이, 흡연, 유전적 요인, 영양요인 등이 질병에 영향을 미치는 요인으로 생각되는데 특히 나이는 황반변성에서 가장 강력한 위험 인자로 나이가 증가함에 따라 그 유병률이 급격히 증가한다[4].

나이관련 황반변성과 비슷한 임상증상을 보이는 결절맥락막혈관병증(Polypoidal Choroidal Vasculopathy)은 국내를 포함한 유색인종에서 호발하는데 황반부의 출혈, 삼출 병변의 약 30%-50%를 차지하고 있다[5]. 망막 아래와 브루크막 안의 섬유혈관 증식이 있어 나이관련 황반변성의 일종으로 보기도 하지만 전형적으로 관찰되는 브루크막의 선행변화, 임상적으로 연성드루젠이 동반되지 않는 점 그리고 비교적 젊은 나이에 발생한다는 점 등에서 두 질환은 구분되어 별개의 질환으로 봐야 한다.

나이관련 황반변성은 비신생혈관성과 신생혈관성으로 나눌 수 있는데 비신생혈관성의 경우 망막색소상피의 소실이 관찰되며 하나 또는 그 이상의 지도모양위축이 생기고 망막색소상피가 소실된 부위는 커지거나 융합하며 결국 시기능을 잃게 된다. 신생혈관은 브루크막을 뚫고 안쪽으로 나와 감각신경망막, 망막색소상피층에서 누출이 발생하게 되고 섬유혈관성 상처로 진행하게 되면 심각한 시력손상이 유발된다. 현재 신생혈관성 황반변성에 대한 치료는 시행되고 있지만 초기 황반변성이나 지도모양위축에 대한 유효한 치료법은 없다. 이에 질병의 유병률과 삶의 질을 감안할 때 나이관련 황반변성의 진행을 더디게 하려는 시도가 이뤄지고 있다.

최근 많은 연구에서 나이관련 황반변성의 위험인자에 대한 교정이나 생활습관 교정, 금연, 운동, 건강식 등을 통해 질병의 속도를 느리게 하려는 시도가 이뤄지고 있고 있다[4,6-8]. 비삼출성 황반변성에서 영양제 복용을 통해 시력을 위협하는 수준으로의 진행을 막고자 하지만, 영양제 복용량, 부작용, 장기복용 결과 등의 문제로 결론을 도출해내기 어려운 점이 있다.

본 종설에서는 나이관련 황반변성의 진행을 예방하는 것으로 알려져 있는 영양제를 소개하고 이와 연관되어 현재까지 보고된 연구를 고찰하려고 한다.

1. 나이관련 황반변성의 병인

노화는 질병이 없이 발생하는 생물학적인 현상으로 눈에서 시세포, 망막색소상피, 브루크막, 맥락막의 형태학적인 변화가 일어난다. 특히 망막색소상피의 바닥에서 생기는 변화는 주로 나이가 들어감에 따라 생기게 되는데 비신생혈관성 나이관련 황반변성에서 주로 관찰되는 드루젠(drusen) (경성드루젠, 가성 연성드루젠, 연성드루젠, 망상형 가성 드루젠 등)이나 지도모양위축 등의 형태로 나타나게 된다. 나이관련 황반변성의 위험과 관련이 있는 것으로 여러 유전적 요인들이 있으며 최소 20개 이상의 유전자가 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있는데 특히 보체 체계를 구성하는 유전자가 유전적 고위험인자로 확인되었다[9].

보체 활동 외에도 산화스트레스(oxidative stress)는 나이관련 황반변성의 진행에 중요한 역할 하는 것으로 알려져 있다[10]. 나이가 들수록 활성산소(reactive oxygen species)는 증가하게 된다. 활성산소는 체내에서 자유 라디칼(free radical)이라고 불리는 상태가 되는데 자유 라디칼은 홀전자(unpaired electrons)로 불안정하여 신체의 다른 분자들과 쉽게 산화반응을 일으킬 수 있게 된다. 이에 세포막, deo-xyribonucleic acid (DNA), 지방질과 쉽게 결합하여 산화작용이 일어나게 되고 과도한 활성산소종의 생성은 세포의 기능 저하를 유발하여 세포의 항상성 반응을 감소시키는데 이를 산화스트레스(oxidative stress)라고 한다[11,12]. 산화스트레스는 세포 무결성에 영향을 미쳐 DNA, 단백질, 지질에 손상을 일으키는데 망막의 중심에 해당하는 황반은 이러한 산화스트레스에 매우 취약하다[10,13].

망막은 눈에 있는 감각신경 조직으로 풍부한 다불포화지방산으로 이루어져 있다. 망막에 빛이 들어오면 멜라닌(melanin), 리포푸신(lipofuscin), 루테인(lutein) 등 다양한 색소에 의해 많은 활성산소의 생성이 일어나게 되고 이로 인해 다불포화지방산이 많이 있는 시세포외절에 손상이 발생하게 된다. 또한 산화스트레스는 허혈과 재관류가 진행되며 망막에 산화질소 및 자유 라디칼을 촉발시키게 된다.

2. Age-Related Eye Disease Study 1 and 2 (AREDS 1 and 2)

과거 연구에서 여러 항산화제들이 나이관련 황반변성 환자에게 유익할 수 있다는 여러 가설이 보고되었으나 확실한 임상 데이터 연구는 없었다. 미국국립보건원에서 2001년 Age-Related Eye Disease Study의 앞글자를 딴 AREDS 연구를 발표하였는데 이는 1992년부터 1998년까지 나이관련 황반변성을 진단받은 3,640명 환자를 대상으로 항산화제의 망막보호 효과를 밝히고 황반변성 진행의 위험을 줄일 수 있는가를 중점으로 진행되었다[14]. AREDS 1 연구에서는 비타민 C (500 mg), 비타민 E (400 IU), 베타카로틴(15 mg), 아연(80 mg), 구리(2 mg)로 이루어진 AREDS 영양 보충제의 영향을 연구하였고, AREDS 영양제는 대조군에 비해 강한 황반변성의 진행 억제 효과를 보였다. AREDS 영양제는 중기 나이관련 황반변성(광범위한 중간 크기 드루젠이 단안 또는 양안에 존재할 때, 한 개 또는 그 이상의 큰 드루젠이 단안에 존재할 때, 단안의 황반 외 부위에 지도모양위축이 관찰될 때) 또는 단안의 진행된 나이관련 황반변성(황반부를 침범하는 지도모양위축이 있을 때, 맥락막 신생혈관이 있을 때) 환자에서 5년 후 진행된 나이관련 황반변성으로의 진행률을 25% 감소시켰고 3줄 이상의 시력저하의 위험을 19% 감소시켰다. 아연은 단독 투여 또는 다른 항산화제와 함께 투여했을 때 5년 뒤 진행된 나이관련 황반변성으로의 진행을 25% 감소시켰으나 통계적으로 유의하지는 않았다[14]. 또한 베타카로틴의 황반변성 예방 효과는 강하지 않았으며 오히려 흡연자에서 폐암의 발생률을 높인다는 점에서 AREDS 2 연구가 계획되었다.

AREDS 2는 기존의 AREDS에서 유효성 및 안정성 평가를 위해 시행되었다[15]. 기존의 영양제에서 루테인(10 mg), 제아잔틴(2 mg), docosahexaenoic acid (DHA) (350 mg), eicosapentaenoic acid (EPA) (650 mg)가 추가되었다(Table 1). 루테인과 제아잔틴은 황반변성의 진행에 의미 있는 예방 효과는 없었다. 하지만 평상시 이를 적게 섭취하는 군에서는 진행된 나이관련 황반변성으로의 진행을 낮추는 효과가 보였으며 흡연자에서 폐암의 위험을 높이지 않는다는 점에서 흡연자에서 베타카로틴 대신 루테인과 제아잔틴으로 대체하여 복용하는 것이 적절할 것으로 보고하였다[15].

Table 1 . The daily dosage of AREDS 1 and AREDS 2 formulations.

	AREDS 1	AREDS 2
Vitamin C	500 mg	500 mg
Vitamin E	400 IU	400 IU
Beta-carotene	15 mg
Zinc	80 mg	80 mg
Copper	2 mg	2 mg
Lutein/Zeaxanthin		10 mg/2 mg
Omega-3 (DHA/EPA)		350 mg/650 mg

AREDS, Age-Related Eye Disease Study; DHA, docosa-hexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid..

3. 영양 보충제

산화스트레스는 나이관련 황반변성의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 산화스트레스로부터 망막을 보호하고자 안구 조직에는 효소 및 비효소 항산화제로 분류될 수 있는 항산화보호 시스템이 존재한다. 주요 비효소 항산화제는 비타민 C, 비타민 E, 비타민 A 등[10,11]이 포함되며 황반에 풍부하게 존재하는 베타카로틴, 루테인, 제아잔틴과 함께 망막을 보호하는 데 중요한 역할을 할 것으로 생각되었다. 나이관련 황반변성의 유전적 위험 요인 중 하나인 보체 인자 H는 아연과 결합하여 중화되어 질병의 위험을 낮추는 것으로 보고되었다[16]. 또한 여러 역학 연구에서 식이 오메가 3 또는 생선의 섭취는 나이관련 황반변성의 위험을 낮추는 것으로 알려졌다[17-19].

1) 비타민 C

비타민 C는 생리적인 pH에서 수용성으로 존재하는 항산화물질로 슈퍼옥사이드 음이온, 수산화 라디칼 및 지질 과산화수소를 보다 안정적인 형태로 환원시킴으로 활성산소를 감소시켜 망막을 보호하는 효과가 있다[4,10,20]. 망막 전체에서 발견되며 미숙아 망막에서도 풍부하게 존재한다. 비타민 C의 황반변성 예방 효과에 대해 여러 연구가 진행되었다. The Eye Disease Control Study에서 높은 비타민 C의 체내농도와 황반변성의 위험성 감소 효과는 관계가 없었으며[21], Beaver Dam Eye Study에서도 비타민 C의 유의한 효과는 없다고 보고하였다[22]. 다만, The Eye Disease Control Study에서 혈장 내 낮은 비타민 C 농도는 황반변성의 위험성이 높아진다고 보고하였고[21], Simonelli 등[23]은 후기 황반변성 환자에서 비타민 C 수치가 초기 황반변성 환자보다 낮다고 보고하였다.

2) 비타민 E

비타민 E는 4개의 토코페롤과 4개의 토코트리에놀로 이루어져 있는데 그 중 알파 토코페롤은 지용성 항산화제 중 가장 강력한 항산화제로 작용한다[10]. 비타민 E는 광수용체와 망막색소상피에 매우 높은 농도로 존재하며 망막에 존재하는 비타민 E의 수치는 산화스트레스에 반응하여 상향조절되는 것으로 나타났다. 또한 비타민 E의 섭취가 적을 때 망막색소상피에 리포푸신이 축적되고 광수용체의 결손으로 이어질 수 있다는 점에서 황반변성에 영향을 미칠 것으로 생각되었다[4,24,25]. Pathologies Oculaires Liees a I’Age (POLA) Study에서는 공복 알파 토코페롤 수치와 후기 황반변성의 상관관계에 대해 발표했으며 지질 표준화된 혈액 내 알파 토코페롤의 수치는 후기 및 초기 황반변성과 연관관계가 있다고 보고하였다. 또한, 이 연구에서 비타민 E의 섭취가 가장 높은 그룹은 가장 낮은 그룹에 비해 후기 황반변성으로의 위험률이 82% 감소했다[26]. The Beaver Dam Eye Study에서는 낮은 비타민 E 섭취가 큰 드루젠의 위험을 높인다고 하였다[22]. 그러나 The Eye Disease Control Study에서는 비타민 E와 황반변성의 위험의 상관관계는 없었다고 보고하였다[21]. 황반변성에 대한 비타민 E의 효과를 평가하기 위해 실시한 대부분의 무작위 전향적 연구는 비타민 E와 다른 항산화제가 함께 투여되었기 때문에 비타민 E 단독 투여가 황반변성의 발병률 또는 황반변성의 진행에 미치는 영향에 대한 결과는 불확실하다[27]. Vitamin E, Cataract and Age-related maculopathy Trial (VECAT)에서 비타민 E의 단독 투여가 백내장과 황반변성에 미치는 영향에 대해 알아보았는데 4년간 시행된 연구에서 비타민 E의 황반변성 예방 또는 진행 위험 감소에 유의한 효과는 없었다[27].

3) 베타카로틴

베타카로틴은 비타민 A의 전구체로 체내에서 주로 장벽에서 비타민 A로 전환된다. AREDS 1 연구에서[14] 황반색소와 베타카로틴의 구조가 비슷하다는 구조적 특성에 근거하여 하루 15 mg의 베타카로틴이 AREDS 제제에 포함되었고 오랫동안 황반변성 환자에서 보충제로 권고되었다. 그러나 고용량의 베타카로틴(30 mg/d)이 흡연자에서 폐암의 위험을 증가시킨다는 연구 결과에 따라 AREDS 2 연구에서는 베타카로틴 대신 루테인/제아잔틴을 권고하도록 하였다[28]. 비흡연자나 베타카로틴을 저용량으로 투여했을 때는 이러한 부작용은 발생하지 않았다.

4) 루테인/제아잔틴

황반색소에는 루테인(lutein)과 제아잔틴(zeaxanthin)이 있는데 이는 카르티노이드군의 한 종류로 구조적으로 유사하다. 이들은 망막에서 높은 에너지의 청색광이 외측 망막에 도달하는 것을 방지하고 산화스트레스를 감소시켜 배양된 망막색소상피 세포에서 리포푸신의 축적을 감소시킴으로 이를 보호하는 역할을 한다. 루테인은 체내에서 지단백질을 통해 운반되고 망막에서 흡수된다. 망막은 고농도의 루테인을 흡수할 수 있는데 이는 다른 카로티노이드와 경쟁적으로 일어나므로 베타카로틴을 추가로 섭취할 때 루테인/제아잔틴의 흡수는 감소할 수 있다[29].

루테인과 제아잔틴의 황반변성에 대한 연관성은 여러 연구를 통해 밝혀졌으나 질병의 초기단계와 어느정도 관련이 있는지는 명확하지 않다. AREDS 1 연구의 사후 분석에 따르면 루테인/제아잔틴 섭취는 신생혈관 황반변성, 지도모양위축, 큰 드루젠 또는 광범위한 중간 드루젠과 반비례 관계가 있었지만 광범위한 작은 드루젠이나 광범위하지 않은 중간 드루젠과는 관계가 없었다[30]. 연성드루젠에 대한 루테인/제아잔틴의 직접적인 관계가 보고되기도 하였으나 연령과 인종에 따라 그 관계가 달랐다[31].

The Eye Disease Control Study에서 가장 높은 카르티노이드 섭취군은 가장 낮은 카르티노이드 섭취군에 비해 43%의 진행된 황반변성 감소효과를 보였으며[21], Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study (CAREDS)에서는 루테인/제아잔틴의 풍부한 섭취는 중기 황반변성환자에서 예방 효과가 있음을 보고하였다[32]. Blue Mountains Eye Study에서도 루테인과 제아잔틴은 황반변성의 5년과 10년 발생률을 감소시켰고[17] AREDS에서 루테인과 제아잔틴의 식이 섭취는 신생혈관 황반변성, 지도모양위축, 큰 드루젠 또는 광범위한 중간 드루젠의 발생률 감소에 효과적임을 발표했다[15].

황반색소밀도(Macular Pigment Optical Density [MPOD])는 비침습적으로 망막의 루테인과 제아잔틴을 측정할 수 있는 방법인데, 이를 통해 루테인과 제아잔틴을 섭취하면 MPOD가 증가함을 알 수 있었다[30]. 체내에서 다른 카르티노이드의 분포 및 흡수 등 다양한 요인이 MPOD에 영향을 미치기 때문에 황반변성과의 일관성 있는 연관성은 얻지 못했다[32].

5) 아연

아연은 망막에서 고농도로 관찰되며 망막과 망막색소상피에서 타우린 및 비타민 A와 상호작용하여 광수용체, 로돕신-광신호전달 과정에 영향을 미치는 것으로 생각된다[13,16]. 망막의 아연은 나이가 들어감에 따라 감소하게 되는데 눈에서 아연의 결핍은 야간시력 저하 및 망막색소상피와 광수용체 변성에 영향을 미친다[33]. 그렇기 때문에 아연의 보충이 황반변성의 예방에 긴밀한 역할을 할 것으로 기대되었다.

Beaver Dam Eye Study에서 아연의 섭취량이 높은 상위그룹은 초기 황반변성의 위험이 낮다고 보고하였으나 임상적인 유의성은 없었다[22]. Rotterdam Study에서 아연의 단독투여는 황반변성의 발병률과 반비례 관계가 있었고[34], Blue Mountains Eye Study에서 아연 섭취량이 높은 그룹(>15.8 mg/일)에서 황반변성의 발생 가능성이 낮았다[17]. AREDS 1에서 아연의 단독투여는 5년 추적 조사 시 진행된 황반변성으로의 진행 예방에 효과적인 것으로 보고되었으며 다른 항산화제와 함께 복용 시 시력저하의 위험을 더욱 낮출 수 있을 것으로 보고되었다[14]. 또한 황반변성의 진행을 예방하고 아연으로 인해 유발되는 구리결핍성 빈혈을 예방하기 위해 AREDS 제제 치료군에 구리(2 mg/일)를 함께 복용하도록 권고하였다[14].

6) 오메가 3

오메가 3 다불포화 지방산에는 짧은 사슬인 알파 리놀렌산(alpha-linolenic acid)과 긴 사슬인 DHA, EPA가 있다[4]. DHA는 시세포외절에 높은 농도로 존재하여 시각회로에 영향을 미칠 것으로 생각된다. DHA와 EPA는 산화, 염증반응을 막고 나이관련 망막손상을 감소시켜 황반변성의 예방에 도움을 준다[35].

Blue Mountains Eye Study에서 생선의 섭취는 초기 황반변성에서 진행의 위험을 감소시킨다고 하였고[17], Nutritional AMD Treatment 2 (NAT2)에서는 EPA와 DHA가 황반변성의 예방에 효과적이라고 하였다[36]. Chong 등[37]에 따르면 풍부한 오메가 3의 섭취는 후기 황반변성으로의 위험을 38% 감소시켰다. 그러나 Querques 등[38]에 따르면 3년간 DHA의 단독투여는 드루젠 리모델링에 효과가 없었다. 2015 Cochrane 메타분석에 따르면 오메가 3 지방산 제제는 황반변성의 예방 및 진행 억제에 효과가 없었음이 밝혀졌다[18]. 여러 관찰 연구에 따르면 오메가 3는 황반변성의 위험성을 감소시키는데 도움이 될 것으로 생각되나 아직까지 황반변성 환자에서 오메가 3의 단독보충은 그 효과가 불충분할 것으로 생각된다.

4. 안전성 및 권고사항

AREDS 1 연구에서 혈장 수치, 이상반응, 입원 및 사망률에 대한 여러 안전 문제를 함께 조사하였고 보고된 중대한 문제점은 없었지만 위에서 언급한 바와 같이 다른 임상 시험에서 베타카로틴을 복용한 흡연자에서 폐암의 위험성이 높아지는 문제점이 보고되었다[28]. 이러한 결과로 AREDS 2 연구에서는 베타카로틴 대신 루테인 및 제아잔틴을 복용하도록 하였고 이에 루테인 및 제아잔틴이 유익하다는 분석 결과를 냈다[28].

또한 ARDES 1에서 포함된 아연의 용량은 80 mg으로 인체가 흡수할 수 있는 최대 용량이 25 mg이라는 연구 데이터에[4] 따라 너무 고용량이라는 문제점이 제기되었다. AREDS 2 연구에서 고용량 아연군(80 mg)과 저용량 아연군(25 mg)을 비교하였을 때 두 그룹 간 결과 차이는 없었다[28].

비타민 C의 성인 1일 섭취 권장량은 75 mg (성인여성)에서 90 mg (성인남성)으로[25] AREDS 1에서 비타민 C는 500 mg이 포함되었다. 비타민 C는 체내에서 소변으로 배출되기 때문에 일반적으로 고용량으로 섭취해도 무해한 것으로 간주되지만 하루 1,000 mg 이상의 고용량 비타민 C는 남성의 신장결석 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[39].

비타민 E의 보충은 비타민 C와 같이 일반적으로 안전한 것으로 간주되는데 미국국립보건원에서 발표한 상한 섭취량에 따르면 일일 1,000 mg이다[40]. 비타민 E는 비타민 K를 길항하여 비타민 K 의존성 응고인자를 억제할 수 있는데 이러한 부작용을 일으키는 데 필요한 복용량이 현재 알려지지 않았다. 비타민 E의 보충제 복용은 체내 셀레늄 상태에 따라 전립선암의 위험을 높이거나[41], 상한 섭취량보다 낮은 용량에서도 사망률을 증가시킬 수 있다는 보고가 있다[42]. 다만 비타민 E 고용량 연구(400 IU/일 이상)는 주로 만성질환이 있는 고위험군 환자를 대상으로 수행된다는 점을 고려해 해석할 필요가 있다.

현재 나이관련 황반변성의 일차 예방을 위한 강력한 영양 보충제는 없지만 중기 나이관련 황반변성이 있거나 단안에 후기 나이관련 황반변성이 있는 사람에게는 AREDS 또는 AREDS 2 유형의 보충제를 복용하는 것이 권고된다. 그러나 이런 연구를 해석할 때는 성별, 인종, 기저질환, 병의 진행 정도에 따른 제한 사항을 고려해야한다. 또한 최근 나이관련 황반변성이 다양한 유전적 위험요소와 관련이 되어있으며, 이에 환자의 유전적 위험요소 프로파일에 따라 보충제의 이점이 달라질 수 있다.

이처럼 나이관련 황반변성이 고령화 사회에서 중요한 보건 문제로 대두됨에 따라 나이관련 황반변성의 치료법과 예방법에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 나이관련 황반변성 연구의 한계점을 알고 환자에게 설명해야 하며 보충제의 효과, 위험인자 및 부작용에 대해 개인별로 다를 수 있으므로 이를 결정하는 임상의의 노력이 필요할 것으로 생각한다.

This work was supported by grants from the Soonchunhyang University Research Fund.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.