pISSN: 1229-6538
eISSN: 2383-5699
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Treatment of Chronic Hepatitis C in Older Adults
Korean J Geriatr Gerontol 2023 Dec;24(3):93-99
Published online December 30, 2023;  https://doi.org/10.15656/kjcg.2023.24.3.93
Copyright © 2023 The Korean Academy of Clinical Geriatrics.

Jong Eun Yeon

Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Correspondence to: Jong Eun Yeon, Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, 148 Gurodong-ro, Guro-gu, Seoul 08308, Korea. E-mail: jeyyeon@hotmail.com
Received November 2, 2023; Revised November 14, 2023; Accepted November 20, 2023.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
 Abstract
Worldwide, more than 100 million people were infected with chronic hepatitis C (CHC). Prevalence in Korea was estimated at as much as 0.6%. Because of the progressive aging of hepatitis C virus–infected people, the number of cases of CHC in older adults has been increasing. In older patients with CHC, greater acceleration of fibrosis with aging and higher risk of hepatocellular carcinoma development have been reported. Currently, with the popular all-oral combination of direct-acting antiviral (DAA) treatment of CHC, the rates of sustained virologic response and treatment-related adverse events between patients younger and older than 65 years are not significantly different. Although clinicians should consider drug–drug interactions, comorbid medical condition, risk of disease progression, and long-term benefits of viral eradication by DAA, older age should not be a barrier to treatment.
Keywords : Aged, Hepatitis C, chronic, Direct acting antiviral
서 론

C형간염 바이러스에 의한 급성 간염은 많은 수의 환자에서 만성 C형간염으로 진행되어 장기적으로는 간경변증 및 문맥압 항진증의 합병증을 유발하고 최종적으로 간세포암종을 일으키는 만성 질환이다. 전 세계적으로 약 1억 2천만 명이 감염되어 있을 것으로 추정하고 있으며[1] 국가 및 지역에 따른 유병률의 차이를 보여 북유럽과 영국 등에서는 1%미만, 서유럽도 1-2%로 낮지만, 러시아 및 동유럽에서 높고, 아프리카 이집트에서는 14.7%로 매우 높다[2]. 북미 1.1-1.3%, 남미 1.4-1.6%이며 아시아에서는 몽골 10.8% 우즈베키스탄 11.3% 등 높은 국가와 일본 1.5%, 중국 1.3%, 호주 1.7% 등 비교적 낮은 국가가 보고되어 있다[3]. 우리나라에서의 만성 C형간염의 정확한 유병률은 알 수 없으나 2015-2019년 시행된 국민 건강 영양조사를 통해 32,335명을 조사한 결과 anti-hepatitis C virus (HCV) 항체 보유율은 약 0.6%로 보고되고 있다[4,5]. 전 세계적으로 당면한 만성 C형간염 치료의 장애물은 첫째, 장기간에 걸쳐 서서히 진행하고 특이 증상이 없는 질환의 특성상 실제 환자 수에 비해 진단에 이르는 경우가 낮고, 둘째로는 진단 이후에도 실제 치료까지 이루어지는 비율이 전체 환자 수의 반 정도에 불과하다는 문제를 들 수 있다. 더욱이 1990년대 이전에 감염된 C형간염 환자의 연령층이 시간이 경과함에 따라 10년이상 고령화되어 일본에서는 anti-HCV 항체 양성률이 연령에 따라 증가하며, 80-89세 연령층에서는 41%에 달한다는 보고가 있고[6], 이집트에서는 60세 이상의 anti-HCV 항체 양성률이 40%에 달한다는 보고가 있다[2]. 노인에서의 만성 C형간염은 간경변증으로 진행이 빠르고[7] 이에 따른 간세포암종 발행의 위험도가 높아질 수 있으며[8], 다른 연령대에 비해 동반질환 및 복용약물이 많아 약물 상호작용 및 치료약제의 부작용에 대한 적절한 대책이 필요하고, 비 고령층과 동일한 정도의 치료반응을 보일 수 있을지 체계적인 연구가 없으며, 성공적인 항바이러스제 치료가 간세포암종 발생감소 및 생존율 증가에 기여한다는 기존 연구결과를 노인환자에서도 적용할 수 있는지 잘 알려져 있지 않다는 문제가 있다. 그러나 2020년대 현재 이미 고령화 사회에 진입한 우리나라는 2030년에는 전체 인구의 약 24%가 노인인구로 구성되는 초고령화 사회가 될 것으로 예상되며 이에 따라 치료 대상이 될 수 있는 만성 C형간염 환자의 다수는 노인이 대상이 될 가능성이 매우 높다. 본 논문에서는 현재까지 발표된 연구를 근거로 노인에서의 만성 C형간염 치료반응, 부작용 및 장기적인 효과에 대해 알아보기로 한다.

본 론

1. 우리나라 만성 C형간염 현황

2015년부터 2019년까지 32,335명을 조사한 국민건강영양조사에 따르면[4,5] 만성 C형간염의 성 및 연령표준화 항체보유율은 0.6% (남성 0.6%, 여성 0.5%)였다. 연령에 따른 C형간염 항체 보유율은 10대 0.4%, 20대 0.2%, 30대 0.3%, 40대 0.6%, 50대 0.9%, 60대 1.2% 및 70세 이상 1.7%였다(Figure 1). 만성 C형간염의 조발생률은 2019년부터 질병관리청에 만성 C형간염으로 새롭게 등록된 환자를 분석한 결과 17.2명/100,000이었고, 연령이 증가함에 따라 조발생률도 현저히 증가하였다(Figure 2) [4,5]. 치료를 받는 비율은 2019년 만성 C형간염을 진단받은 환자를 대상으로 분석한 결과 진단받은 환자의 58.1%가 항바이러스 치료를 받았고 연령별 치료율은 10대 33.3%, 20대 60.6%, 30대 65.1%, 40대 63.2%, 50대 68.1%, 60대 65.1% 및 70대 54.1% 및 80세 이상 25.4%로 70대를 넘어가면서 치료율이 유의하게 낮아지는 것을 관찰할 수 있다(Figure 3) [4,5].

Figure 1. Anti-hepatitis C virus antibody positivity (2015-2019) [4,5]
Figure 2. Newly registered patients with chronic hepatitis C at the Korea Disease Control and Prevention Agency in 2019 [4,5]
Figure 3. Chronic hepatitis antiviral treatment rate by gender and age (2019) [4,5]

2. 만성 C형간염 치료 약제의 변천

2010년대 초까지 만성 C형간염 치료는 인터페론/페그-인터페론 주사와 경구용 리바비린 병합으로 유전자형에 따라 24주-48주 투여를 권고하였으며, 치료반응(sustained virologic response, SVR)은 유전자형 1형은 약 50%, 유전자형 2, 3 형은 약 75%였다[9]. 다만 간경변증 특히 비대상성 간경변증 환자에서는 인터페론 주사로 인하여 감염과 사망률 증가를 초래하므로 절대적인 금기로 알려져 있다. 유전자형 1형에서 효과적인 최초의 direct acting antiviral agent (DAA) 경구용 항바이러스제가 개발되면서 인터페론, 리바비린 및 경구용 항바이러스제 3제 병합치료로 유전자형 1형에 대한 SVR이 좀더 향상되었다. 그 이후에 개발된 DAA는 인터페론 없이 경구약제의 병합만으로 치료의 편의성을 증가시켰으며[10], 또한 SVR을 각각의 유전자형에 대해 95-99%까지 향상시켰다. 2016년 이후 C형간염의 모든 유전자형에 효과적인 pan-genotypic DAA가 개발되어 처방과 복약의 편의성이 개선되었다[11]. 우리나라의 만성 C형간염 유전자형은 genotype 1b가(45-59%), 2a (26-51%)가 주를 이룬다[3]. 만성 C형간염으로 간경변증이 동반되지 않고, 과거 치료를 받지 않은 유전자형 1b, 2 만성 C형간염 환자를 대상으로 임상적으로 선택이 가능한 DAA를 간략하게 표에 정리해 놓았다(Table 1). Table 1에 언급된 약제는 대한 간학회의 가이드라인이 아니며, 가이드라인에 언급되었으나 지면이 제한되어 편의상 누락된 약제도 있고, 최근 사용이 빈번한 약제를 언급한 것으로 그 외 간경변증이 동반되거나 치료경험이 있는 경우나 그 외 세부적인 내용은 대한 간학회 진료 가이드라인을 참고하면 좋겠다.

Table 1 . Direct acting antiviral agents for treatment naive genotype 1b and 2 chronic hepatitis C.

DAA for genotype 1b treatment naïve chronic hepatitis C
Glecaprevir/pibrentasvir 8 wk
Sofosbuvir/velpatasvir 12 wk
Sofosbuvir/ledipasvir 12 wk (8 wk)
Elbasvir/grazoprevir 12 wk
DAA for genotype 2 treatment naïve chronic hepatitis C
Glecaprevir/pibrentasvir 8 wk
Sofosbuvir/velpatasvir 12 wk
Sofosbuvir/ledipasvir 12 wk
Sofosbuvir/ribavirin 12 wk


3. DAA 약물상호작용

노인은 비노령층에 비해 전신질환의 동반 가능성이 높다. 따라서 복용하는 약물종류의 개수가 비노령층에 비해 현저하게 많을 것으로 예측된다. 실제 미국에서 65세 이상 여성의 약 12%는 10가지 이상의 약을 복용하고 있다고 알려져 있으며[12], 우리나라에서도 국내 노인복지관 방문 노인 환자 80명을 대상으로 한 연구에서 평균 복용약물의 개수는 7.23개, 종합병원에 입원한 환자 164명을 대상으로 한 연구에서는 평균 7.95개의 약물을 복용하고 있는 것으로 알려졌다[13]. 따라서 노인에서의 다수의 약물투여는 약물 상호작용과 이에 따른 각종 약물 부작용의 증가를 유발할 수 있다. sofosbuvir/ledipasvir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosvubuvir/velpatasvir, sofosvubuvir/velpatasvir/voxilaprevir 등의 대부분의 DAA는 안지오텐신전환효소억제제, 항부정맥제, 항혈소판제/항응고제, 지질저하제, 항경련제, 항결핵제, St. John’s wort 등의 일부 약물들과 상호작용이 있을 수 있으며 더욱이 병용을 금지해야 하는 경우도 있는 만큼 대한간학회 가이드라인, 개별약제에 대한 설명서 혹은 약물 상호작용에 대한 웹사이트 등을 통하여 처방전을 신중하게 점검한 후에 투약하는 것이 적절하다고 생각된다.

4. 노인에서의 만성 C형간염 치료 효과

만성 C형간염에서의 치료약제의 효과나 부작용 등은 인터페론 및 리바비린 병합 치료를 받았는지 혹은 경구용 DAA 투약만 하였는지에 따라 현저한 차이를 보이기 때문에 연구결과를 분석할 때에도 이를 나누어 살펴볼 필요가 있다. 또한 DAA 경구투약이 주를 이루는 현재에도 리바비린은 일부 환자에서 아직도 DAA와 병합하는 경우가 있으므로 리바비린 포함 여부를 살펴본 후 치료 성적 및 부작용을 분석할 필요가 있다[14].

1) 인터페론 기반치료에서 노인과 비노령층의 치료반응 비교

연구자마다 인테페론 치료 후 SVR이 연령에 따라 차이가 있는지에 대한 보고가 다른데[15], 649명의 인터페론 치료받은 환자를 대상으로 노인과 비노령층에서의 SVR을 후향적으로 분석한 연구는[15] 각각 25%와 43%로 양군간 의미 있는 차이를 보였다고 보고하였다. 그러나 또 다른 연구에서는[16] 101명의 페그 인터페론과 리바비린 병합 치료한 환자를 전향적으로 분석한 결과 각각 41.5%와 54.3%로 양군간 의미 있는 차이는 없다고 보고하였다.

2) DAA 치료에서 노인과 비노령층의 치료반응 비교

DAA 투약 후 노인군과 비노령군간의 SVR을 체계적으로 비교분석한 논문은 적은데 이는 대부분의 의미있는 임상연구에서 노인이 차지하는 비율이 매우 낮기 때문이다. Sofosbuvir/ribavirin, ledipasvir/sofosbuvir, 3D (ombitasvir/dasabuvir/paritaprevir-r), elbasvir/grazoprevir. sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 등을 투약한 연구에서 65세미만과 그 이상인 군 간의 SVR을 비교한 연구를 보면 양군간의 의미있는 차이는 없었다(Figure 4) [17].

Figure 4. Comparison of SVR12 rates between ages less than 65 and over 65 years of age treated with DAA [17]. SVR12, sustained virologic response 12 weeks; DAA, direct acting anti-virals; Led, ledipasvir; Sof, sofosbuvir; 3D regimens, paritaprevir-r/ ombitasvir/dasabuvir; Elb, elbasvir; Gra, grazoprevir; Vel, velpa-tasvir; Vox, voxilaprevir

5. 노인에서의 만성 C형간염 치료 약제의 부작용

1) 인터페론 기반 치료에서 노인과 비노령층에서의 약제 부작용 차이

연구자마다 다른 결과를 보여 Honda 등[18]은 페그인터페론과 리바비린 치료 후 치료를 중단하거나 용량을 감량한 경우는 각각 노인은 32.2%, 비노령층은 17%로 양군 간의 차이를 통계적으로 의미가 있다고 보고하였다. 그러나 Frei 등은[19] 98명의 페그인터페론과 리바비린 치료한 환자를 전향적으로 분석한 결과 치료를 중단하거나 용량을 감량한 경우는 각각 21.1% 18.4%로 양군 간의 차이는 없다고 보고하였다.

2) 경구용 DAA 치료 후 노인과 비노령층에서의 약제 부작용의 차이

경구용 DAA 치료 후 노인과 비노령층에서의 약제 부작용을 비교한 결과도 연구자마다 차이를 보이는데 Conti 등[20]은 진행된 섬유화가 있는 환자에서 65세 이상과 미만을 나누어 분석해보면 65세 이상에서 부작용은 더 많이 발생하지만(54.6% vs. 38.7%), 심각한 부작용이나(5% vs. 4.4%), 약제 중단의 비율은(1.4% vs. 2.6%) 차이가 없다고 보고하였다.

6. 만성 C형간염 치료의 장기적인 효과

하단의 인터페론 치료[21] 혹은 DAA 치료[22]로 인한 치료반응군과 비반응군 혹은 비치료군간의 섬유화의 진행, 간경변증 발생, 비대상성 간경변증 발생, 간세포암종 발생 및 간이식 등의 장기적인 합병증 발생에 미치는 영향은 노령층과 비노령층간의 차이를 구체적으로 언급한 연구결과는 거의 없으므로 전체적인 만성 C형간염 환자를 대상으로 분석한 결과임을 밝혀둔다.

1) 섬유화 진행 및 간경변증 발생

182명의 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 연구에서는 인터페론 치료군에서 비치료군에 비하여 간경변증으로의 진행이 의미 있게 낮았다는 보고가 있는 반면[23], 또 다른 보고에서는 치료전 진행된 섬유화가 없는 환자는 치료 반응군과, 비반응군, 비치료군과 10년 추적시의 섬유화 표지자의 차이를 보이지 않았다는 보고가 있다[24]. 치료 전후의 126명의 환자에서 간조직 생검을 시행한 연구를 보면 56%는 섬유화의 호전, 32%는 유지, 12%는 악화를 보였고, 간경변증이 있었던 환자의 64%는 간경변증의 호전을 관찰하였다[25].

DAA 치료로 인한 섬유화 변화를 관찰한 연구를 보면 Tada 등[26]은 유전자형 1형 환자에서 DAA 치료로 SVR을 획득한 경우 치료 시작 전, 종료 시점, 종료 후 24주에 각각 liver stiffness가 각각 10.2 kPa, 8.8 kPa, 7.6 kPa으로 감소하였다고 보고하였으며 또다른 유전자형 1-3형 304명을 대상으로 한 연구에서는 치료 전 16.9 kPa에서 종료 24주에 11.9 kPa로 65.1%의 환자에서 최소한 20%의 liver stiffness 감소를 보였다고 보고하였다[27]. 치료 후 5년간 liver stiffness를 비교한 연구를 보면 DAA치료군에서는 14.3 kPa에서 6.6 kPa으로 감소한 반면, 인터페론군에서는 11.6 kPa에서 6.7 kPa으로 감소하여 DAA군에서 더 큰 감소를 보였다고 하였는데[28] 이는 아마도 liver stiffness가 더 높은 군에서 DAA를 좀더 안전하게 투약할 수 있게 됨으로 해서 가능한 것으로 생각된다.

2) 비대상성 간경변증의 발생

비대상성 간경변증 환자에서의 인터페론은 감염과 환자의 사망률을 증가시키므로 치료적 금기이다. 대상성 간경변증에서는 일부 인터페론 치료 보고가 있으며 인터페론 치료 후 SVR을 보인 환자에서는 5년에 비대상성 간경변증 발생의 누적 발생률의 차이가 반응군과 비반응군에서 각각 6.5%와 22.0%로 양군간의 차이를 보였다[29]. 인터페론과 달리 DAA는 대상성 및 비대상성 환자 모두에게 투약이 가능하며 비대상성 간경변증 발생을 막고 호전시킬 수 있다는 보고가 있다. DAA 치료 후 clinically significant portal hypertension (CSPH)을 가진 환자의 약 65%에서 hepatic vein pressure gradient (HVPG)가 10% 이상 감소하였고 24%는 치료 후 CSPH가 소실되었다[30]. 또한 DAA 치료 후 Model for End-Stage Liver Disease (MELD) 점수의 개선이 약 40%에서 관찰되었으며 특히 MELD가 14이상이었던 환자의 치료 종료 12, 24, 48주에 약 68.1%, 77.7%, 83.4%에서 호전을 보였고 MELD 점수는 16점에서 14점으로 감소하였고 Child- Turcotte-Pugh (CTP) 점수는 10점에서 8점까지 개선되었다고 보고하였다[31]. CTP B와 CTP C 환자를 대상으로 502명의 환자를 후향적으로 연구한 연구 결과를 보면 각각 31.6%, 12.3%의 환자가 CTP A까지 호전되었다고 보고하였다[32].

3) 간세포암종의 발생

미국에서 22,500명의 DAA치료를 받은 만성 C형간염 환자를 대상으로 연간 간세포암종 발생을 보면 SVR군에서는 0.9/100 person-years (PY), 비반응군에서는 3.45/100 PY로 보고되어 DAA투약은 간세포암종 발생의 위험도를 76% 감소시킬수 있다고 보고하였다[33]. 또다른 연구에서는 치료반응이 있는 경우 DAA투약군(adjusted hazard ratio AHR 0.29) 혹은 DAA와 인터페론병합 투약군(AHR 0.48), 인터페론 단독치료군(AHR 0.32) 등 치료 종류에 무관하게 간세포암종 발생의 위험도가 의미있게 감소되었다고 보고하였다[34]. Backus 등[35]은 15,059명의 FIB-4 (Fibrosis-4 index for liver fibrosis) 3.25 이상의 진행된 섬유화를 가진 만성 C형간염환자에서 간세포암종의 발생을 살펴보았는데 SVR을 보이지 않은 군에서는 11.9/100 PY였던 반면, SVR군에서는 1.9/100 PY로 DAA치료는 간세포암종 발생의 위험도를 83.5% 감소시킨다고 보고하였다.

4) 간이식 필요성 및 사망률

DAA 출현 이후 비대상성 간경변증으로 인한 간이식의 필요성은 현저히 감소하여 미국에서는 C형간염에 의한 이식비율을 약 30% 이상 감소시켰다는 보고가 있다[36]. 유럽에서도 마찬가지로 DAA 치료 후 임상적 호전으로 이식이 보류되거나, 이식 대기자 명단에서 제외되는 비율이 각각 33.3%, 19.2%로 보고되었다[37]. 또한 치료반응을 보인 경우 간질환으로 인한 사망률과 전체 사망률도 감소시켰다. 또 다른 보고에서도 DAA 치료 후 SVR군에서의 사망률은 1.18/100 PY로 각각 비반응군 및 비치료군에서의 2.84/100 PY, 3.84/100 PY에 비해 의미있게 낮다고 보고하였으며 SVR군은 비반응군에 비해(HR 0.44, 95% confidence interval 0.29-0.36), 치료받지 않은 환자에 비해(HR 0.32, 95% confidence interval 0.32-0.59) 사망률을 의미있게 감소시켰다[38].

결 론

만성 C형간염은 간경변증 및 간세포암종의 발생을 일으킬 수 있는 만성 간질환이다. 전세계적으로 1-2%의 인구가 감염되어 있으며, 우리나라의 C형간염 항체 양성률은 0.6%로 40세 이상에서 연령증가에 따라 점진적으로 높아져 70세 이상에서는 약 1.7%로 보고되어 있다. 현재 우리나라는 고령사회에 진입하였으며 더 나아가 2030년에는 전체 인구의 약 24%가 노인인구로 구성되는 초고령화 사회가 될 것으로 생각된다. 따라서 잠재적인 만성 C형간염 치료 대상은 점차 노령층으로 이동할 것으로 예상된다. 과거 인터페론 주사치료 시대를 지나 현재는 경구용 DAA 투약만으로 거의 대부분의 유전자형에서 95%이상의 SVR 치료 효과를 얻을 수 있다. 노인에서의 DAA 치료는 효과 및 부작용 면에서 비고령층에 비해 차이를 보이지 않는다. 비록 장기적인 치료 효과에 대한 연구결과가 필요한 상황이지만 노인 만성 C형간염 환자도 기대여명 및 기저 간기능의 정도, 투약 약제 간의 상호작용 등을 고려하여 적극적인 치료를 고려하는 것이 적절하다고 생각된다.

CONFLICT OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

FUNDING

None.

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April 2024, 25 (1)